CQ5.BRCA1あるいはBRCA2遺伝子変異をもつ挙児希望のない女性にリスク低減卵管卵巣摘出術(RRSO)は勧められるか?

6.癌遺伝子診断と乳癌発症予防

推 奨
BRCA1あるいはBRCA2遺伝子変異をもつ挙児希望のない女性に対してRRSOの実施を強く推奨する。
〔推奨の強さ:1,エビデンスレベル:中,合意率92%(11/12)〕

背景・目的

BRCA1あるいはBRCA2遺伝子変異を有する女性における70歳時の乳癌発症リスクは49~57%,卵巣癌発症リスクは18~40%と高率である(二次資料①)。

リスク低減卵管卵巣摘出術〔risk reducing bilateral salpingo―oophorectomy;RRSO(予防的卵管卵巣摘出術prophylactic bilateral salpingo―oophorectomy;PBSOとも称す)〕は臨床的に悪性所見を認めない段階で両側の卵巣および卵管を予め切除する手術術式であり,卵巣卵管癌の発症リスクを減少させることが期待される。

解 説

BRCA変異保持者におけるRRSOの益のアウトカムとして,卵巣癌卵管癌発症リスク低減効果(重要度9点),全生存率改善効果(重要度8点),乳癌リスク低減効果(重要度7点),癌への不安軽減効果(重要度7点),害のアウトカムとして医療コスト(重要度7点),早期閉経の影響(重要度6点)の6つを設定した。

1)卵巣卵管癌発症リスク低減効果

RRSOにより卵巣卵管は切除され,これらの癌発症リスクはゼロになる。そのため,これまで術後の腹膜癌発症リスクについて検討がなされてきた。ハザード比が利用可能な6つの関連論文があり,メタアナリシスを行ったところ,有意に発症頻度は減少していた〔HR 0.17(95%CI 0.13-0.24)〕(図1)1)~6)。これは過去の3つの先行研究で2,840人のデータを用いたメタアナリシスの結果と同様であった7)。腹膜癌発症リスクはRRSO後20年で4%程度とされている1)

以上より,RRSOにより卵巣癌卵管癌の発症リスクの低減効果は明らかである。

2)全生存率改善効果

RRSOにより,BRCA遺伝子変異保持者の生命予後が改善するかは重要な課題である。

ここでは,全生存率改善効果を全死亡率の低下効果として検討する。

Domchekらの前向き多施設コホート研究では,BRCA遺伝子変異保持者2,482例を対象に検討している。その結果,RRSOにより全死亡率はハザード比で0.40(95%CI 0.26-0.61)であった8)。RRSOの全死亡率に関してこれを含めて3つの論文があり,いずれも生命予後の改善効果を示しており,われわれのメタアナリシスの結果でも有意な全死亡率の低下が示されている〔HR 0.29(95%CI 0.19-0.43)〕(図2)2)8)9)

ただ,至適な実施時期(年齢)については各種ガイドラインには記載があるが,具体的に検討されている論文がなく,またその実施は各人の自由意思によるため,症例の集積が必要である。

3)乳癌発症リスク低減効果

これまでRRSOにより卵巣癌のみならず乳癌発症のリスクも下がることが,過去のメタアナリシスで示されていた7)。従来法を用いている5つの論文のメタアナリシスでは乳癌リスクに関して有意な減少を認めている(図3a)10)~14)。これは閉経前の去勢による効果と一般には考えられてきた。一方,近年,オランダのグループにより,観察期間のバイアスがあり,RRSOを行っても乳癌発症リスクは減少しないのではないかという報告がなされた。遺伝性乳癌卵巣癌症候群(HBOC)の臨床研究は,RCTを実施することは難しい。さらに症例数も少ないのでバイアスが入りやすい。これらのバイアスを可及的に排除するために,乳癌発症の既往がある人を除外し,さらにRRSOを受けた人もRRSOを受けるまでは検診群として算定する人年法として2群間を比較すると,RRSOにより乳癌リスクが減少していないと結論付けている15)人年法で評価を行っている3つの論文をメタアナリシスしたところ,乳癌に有意な減少は認められなかった〔HR 0.89(95%CI 0.73―1.10)〕(図3b)15)~17)。これはBRCA1およびBRCA2のサブグループに分けて解析しても同様な結果が得られた(図3c,d)15)~18)。さらに,最近,HBOC全体ではRRSOにより乳癌リスクの減少効果は認められないが,50歳以下のBRCA2遺伝子変異保持者は乳癌リスクが下がるという報告がみられている17)BRCA2遺伝子変異保持者に発症する乳癌は一般乳癌と同様のサブタイプの割合であるため,ホルモン受容体陽性乳癌の割合が高いことが原因と推測される。

一方で,乳癌の既往があるBRCA遺伝子変異保持者でみた場合,RRSOにより対側乳癌の発症リスク減少と死亡率の低下を示している報告もある19)20)。以上よりRRSOにより乳癌リスクが減少するかは,人年法を用いて乳癌未発症者で評価するとリスク低下は示されていないが,既発症者では死亡率の低下を示している報告もあり,現段階では結論が難しい。さらなるデータの集積が必要であると考えられる。また,わが国の一般乳癌では,閉経後の乳癌は欧米と比較して少ない傾向にあり,わが国におけるRRSO後の乳癌減少効果についてはわが国独自のデータが必要であると考えられる。

4)癌への不安軽減効果

これは早期閉経の影響などとRRSO後のQOL調査の一環として検討されている報告が多かった(RRSOの前後で質問紙を用いたアンケート調査あるいはインタビューによる)。

ここでは文献検索で確認できた6報を用いた。いずれも卵巣癌発症のリスク認知が適切である点は共通している。不安や抑うつはRRSO前後で改善しているとするものと変化なしとする論文があるが,RRSOによりこれらの精神面でのマーカーの悪化を示す論文はなかった(二次資料②)。また,わが国からはRRSOにより遺伝子変異保持者の心的負担が軽減しているとする報告がある21)

RRSOを受ける人に適切なリスク認知があれば癌発症の不安は軽減することが期待される。

5)医療コスト

わが国ではRRSOの医療コストを試算したデータはないが,海外では6つの報告があった。医療経済について,必要とするコスト(必要経費)と延命効果,QOL(便益)の両者から検討が行われている。すなわち質調節生存率(quality-adjusted life year;QALY)の概念を用いて1QALY増加させるためにどのくらいのコストが必要かを試算している。わが国では500万円程度より低ければ医療経済効果は良いと判断されるが(増分費用効果比;ICER),わが国からの報告はなかった。海外の結果では,RRSOはサーベイランスよりもこのICERが良いことがすべての報告で一致している。Müllerらは,RRSO+RRM(30歳),RRSO+RRM(40歳),RRSO,RRM,サーベイランスの順にコストベネフィットが良いと結論している22)。医療経済事情が各国によって異なるためわが国でも同様な結果が得られるか不明であるが,海外の結果は参考になる。

6)早期閉経の影響

閉経前の女性であれば,RRSO後個人差はあっても外科的閉経となり更年期症状が発症する,これはBRCA変異保持者も例外ではない。さらに関連する14報の論文ではホットフラッシュなどの更年期症状とともにvaginal drynessなどの性機能低下を示す論文が多い23)

さらにエストロゲン欠落症状として心血管障害,骨粗鬆症などが挙げられる。BRCA遺伝子変異保持者の心血管リスクについてはほとんど報告がなく,むしろFramingham scoreは一般集団より良好な傾向がある,メタボリック症候群のリスク要因である,という報告が1報ずつあるのみである24)25)。骨粗鬆症についても,一般集団より高く,RRSO後のフォローアップが必要であるとする報告が多いが,一般集団と変わらないとする報告もあり,まだデータは十分ではない26)27)

その他一般のoophorectomyでは認知症のリスクに関する論文もあるが,BRCA遺伝子変異保持者のデータはないこととRRSOと一般の良性疾患でoophorectomyを行うことは医学的な意義が異なるので今回は検討の対象としなかった。

以上より,卵巣癌卵管癌発症リスク低減効果・全生存率改善効果・癌への不安軽減効果・医療コストでの便益は大きいと考えられる。一方,乳癌減少効果が乏しいことが示唆されているが,乳癌の計画的なサーベイランスやRRMで対応可能と思われ,また早期閉経への影響では程度の差はあるにしても多くの一般女性が経験することでもあり,諸所見に応じた対策もある程度可能であることから,便益のほうが上回ると考えられる。

BRCA遺伝子変異を有する女性は,卵巣癌の罹患リスクが高くしかも卵巣癌検診の有用性は明らかではない。したがって,挙児希望がない,RRSO後の有害事象について適切な理解が得られている,などの条件下にRRSOはBRCA変異保持者の対策の一つとして強く推奨されると考える。

ただしRRSOの実施に際して,外科的閉経などの有害事象の可能性,結婚や挙児希望などの社会的状況にも配慮する必要があり,十分なインフォームドコンセント後に本人の意思に基づいて実施する。また,現時点ではRRSOは保険適用にはなっておらず,各医療機関の倫理審査委員会などで承認を受けたうえで原則として自費診療として実施する必要がある。

検索キーワード

PubMedで“Breast Neoplasms”,“Ovarian Neoplasms”,“Genes,BRCA1”,“Genes,BRCA2”,“Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome”,“Fallopian Tubes”,“Fallopian Tube Neoplasms”,“Ovariectomy”,“Risk”のキーワードと同義語で検索した。医中誌・Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。検索期間は2016年11月までとし,247件がヒットした。このうち,論文タイトルおよび抄録を用いて170件(PubMed:155,Cochrane:3,医中誌:12),またハンドサーチで15件(2017年8月まで)をまずリストアップした。次に一次スクリーニングで77の文献に絞り込んだ。さらにそれぞれのアウトカムの検討を行う際に二次スクリーニングを行い,最終的に27文献を用いてシステマティック・レビューを行った。

参考にした二次資料

① Chen S, Parmigiani G. Meta―analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol. 2007;25(11):1329―33. [PMID:17416853]

② Nelson HD, Fu R, Goddard K, Mitchell JP, Okinaka―Hu L, Pappas M, et al. Risk assessment, Genetic counseling, and genetic testing for BRCA―related cancer:systematic review to update the U. S. Preventive Services Task Force Recommendation[Internet]. Rockville(MD):Agency for Healthcare Research and Quality(US);2013. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK179201/ [PMID:24432435]

参考文献

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2)Finch AP, Lubinski J, Moller P, Singer CF, Karlan B, Senter L, et al. Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. J Clin Oncol. 2014;32(15):1547―53. [PMID:24567435]

3)Finkelman BS, Rubinstein WS, Friedman S, Friebel TM, Dubitsky S, Schonberger NS, et al. Breast and ovarian cancer risk and risk reduction in Jewish BRCA1/2 mutation carriers. J Clin Oncol. 2012;30(12):1321―8. [PMID:22430266]

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8)Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, Evans DG, Lynch HT, Isaacs C, et al. Association of risk―reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA. 2010;304(9):967―75. [PMID:20810374]

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