FQ1.BRCA遺伝子変異をもつか,強く疑われる乳癌に対して,乳房手術後の放射線療法は勧められるか?

放射線療法

FQ1a 乳房全切除術後の場合

ステートメント
・乳房全切除術後であればBRCA遺伝子変異に関係なく臨床的適応に従って考慮してもよい。

FQ1b 乳房温存手術後の場合

ステートメント
・乳房温存療法は細心の注意のもと行われるべきであるが,乳房温存手術が行われた場合には放射線療法を考慮してもよい。

背 景

遺伝子学的検査の普及につれてBRCA遺伝子変異をもつか,強く疑われる乳癌に対する乳房手術後の放射線療法が問題になることがある。日本の8施設での調査では40歳以下での発症などのハイリスク乳癌におけるBRCA1/2遺伝子変異陽性率は31%と比較的高率であった1)。一方,BRCA1/2遺伝子変異をもつ女性は80歳までに約7割が乳癌に罹患するといわれる2)BRCA1BRCA2はがん抑制遺伝子の一つでDNA二本鎖切断の修復に重要な働きをする。したがってBRCA1/2の遺伝子変異を有する患者は放射線感受性が高く,二次がんを誘発するリスクが危惧される。そこでBRCA1/2遺伝子変異を有する乳癌に対する乳房手術後の放射線療法の安全性,有効性を検討する。

解 説

乳房温存療法における照射の安全性についてはValachisらにより10研究のメタアナリシスでBRCA1/2遺伝子変異の有無別に検討された。統合解析による温存乳房内再発率はBRCA遺伝子変異群17.3%,散発群11%であり,リスク比は1.45(95%CI 0.98-2.14)で有意差を認めなかった。しかし,観察期間を7年以上に限定した5研究ではリスク比1.51(同1.15-1.98)となり有意に増加した(p=0.003)3)

乳房全切除術後の放射線療法の安全性についてはさらに報告が少ない。米国からの多施設研究によるとBRCA1/2遺伝子変異で乳房全切除術を受けた353人のうち,103人が術後の放射線療法を受け,241人は非照射であった4)。各群におけるStageⅢ症例の占める割合はそれぞれ14.6%および0.6%であったが,局所再発率は同様であった。

散乱線による対側乳房の被曝による二次がんとしての対側乳癌の発症リスクも関心事である。米国とデンマークの多施設で行った症例対照研究5)や米国,カナダ10施設からの研究6)では放射線療法は対側乳癌発症のリスク因子とはならなかった。

さらにロッテルダムからの報告でもBRCA1/2遺伝子変異を有する40歳以下の若年乳癌でも照射による対側乳癌の発生リスクに有意差を認めなかった(HR 0.82)7)。最近のシステマティック・レビューでもBRCA1/2遺伝子変異陽性乳癌ではもともと対側乳癌の発生率が高いが,照射による増加はみられず,乳房温存療法と乳房全切除術で成績にも差を認めなかった8)

正常組織に対する安全性についても症例対照研究を中心に検討され,BRCA1/2遺伝子変異の有無別にみても急性期および晩期有害事象ともに差を認めなかった9)~11)

早期乳癌に対する乳房温存手術後や高リスク乳癌に対する乳房全切除術後の放射線療法の意義は確立されているが,BRCA1/2遺伝子変異陽性乳癌においては対側乳癌の発生率が高いものの照射による有害事象の増加は報告されていない。したがって,乳房全切除術後であれば臨床的適応に従い,術後照射を考慮してもよい10)。乳房温存手術後では,放射線療法を行っても同側乳房内再発率は高い可能性がある。早期乳癌の場合は乳房温存療法3)8)のほかに照射を必要としない乳房全切除術もオプションとなる場合もある。患者が乳房温存療法を強く希望すれば温存乳房内再発が高くなる可能性などのリスクについても十分な説明を行い,同意を得なければならない。そのうえで乳房温存手術を選択した場合に,放射線療法は考慮してよい。

遺伝子変異をもつか,強く疑われる乳癌に対する術後照射の適応については問題の性質上,今後もランダム化比較試験は計画されないので,さらなるエビデンスの集積が必要である(乳癌診療ガイドライン②疫学・診断編,疫学・予防CQ6参照)。

検索キーワード・参考にした二次資料

PubMedで,“Breast Neoplasms”,“Radiotherapy”,“Genes,BRCA1”,“Genes,BRCA2”,“BRCA1 Protein”,“BRCA2 Protein”のキーワードで検索した。検索期間は2016年11月までとし,69件がヒットした。加えて重要文献をハンドサーチで検索した。

参考文献

1)Nakamura S, Takahashi M, Tozaki M, Nakayama T, Nomizu T, Miki Y, et al. Prevalence and differentiation of hereditary breast and ovarian cancers in Japan. Breast Cancer. 2015;22(5):462―8. [PMID:24249303]

2)Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, Phillips KA, Mooij TM, Roos―Blom MJ, et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017;317(23):2402―16. [PMID:28632866]

3)Valachis A, Nearchou AD, Lind P. Surgical management of breast cancer in BRCA―mutation carriers:a systematic review and meta―analysis. Breast Cancer Res Treat. 2014;144(3):443―55. [PMID:24567198]

4)Pierce LJ, Phillips KA, Griffith KA, Buys S, Gaffney DK, Moran MS, et al. Local therapy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with operable breast cancer:comparison of breast conservation and mastectomy. Breast Cancer Res Treat. 2010;121(2):389―98. [PMID:20411323]

5)Bernstein JL, Thomas DC, Shore RE, Robson M, Boice JD Jr, Stovall M, et al;WECARE Study Collaborative Group. Contralateral breast cancer after radiotherapy among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers:a WECARE study report. Eur J Cancer. 2013;49(14):2979―85. [PMID:23706288]

6)Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P, Tung N, Olivotto I, Warner E, et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol. 2004;22(12):2328―35. [PMID:15197194]

7)Drooger J, Akdeniz D, Pignol JP, Koppert LB, McCool D, Seynaeve CM, et al. Adjuvant radiotherapy for primary breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers and risk of contralateral breast cancer with special attention to patients irradiated at younger age. Breast Cancer Res Treat. 2015;154(1):171―80. [PMID:26467044]

8)Hallam S, Govindarajulu S, Huckett B, Bahl A. BRCA1/2 Mutation―associated breast cancer, wide local excision and radiotherapy or unilateral mastectomy:systematic review. Clin Oncol(R Coll Radiol). 2015;27(9):527―35. [PMID:26113392]

9)Park H, Choi DH, Noh JM, Huh SJ, Park W, Nam SJ, et al. Acute skin toxicity in Korean breast cancer patients carrying BRCA mutations. Int J Radiat Biol. 2014;90(1):90―4. [PMID:23957571]

10)Pierce LJ, Strawderman M, Narod SA, Oliviotto I, Eisen A, Dawson L, et al. Effect of radiotherapy after breast―conserving treatment in women with breast cancer and germline BRCA1/2 mutations. J Clin Oncol. 2000;18(19):3360―9. [PMID:11013276]

11)Shanley S, McReynolds K, Ardern―Jones A, Ahern R, Fernando I, Yarnold J, et al. Late toxicity is not increased in BRCA1/BRCA2 mutation carriers undergoing breast radiotherapy in the United Kingdom. Clin Cancer Res. 2006;12(23):7025―32. [PMID:17145824]

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