CQ 7 手術可能なHER2陽性の浸潤性乳癌に対して術前化学療法にトラスツズマブを併用することは推奨されるか?

1.初期治療

推 奨
・手術可能なHER2陽性の浸潤性乳癌に術前化学療法を施行する場合,トラスツズマブを併用することはpCR率を上昇させることができるため強く推奨する。
〔推奨の強さ:1,エビデンスの強さ:中,合意率:100%(12/12)〕

背景・目的

HER2陽性乳癌は,化学療法に対する感受性が高く,術前薬物療法の適応になる症例が多い。化学療法にトラスツズマブを併用することの有用性について検討した(薬物:1.初期治療 総説4)参照)。

解 説

術前化学療法単独と術前化学療法とトラスツズマブ併用を比較した4つのランダム化比較試験(n=490)(ABCSG-24試験1),Buzdar AU2)3),NOAH試験4)5),Pierga JY6))で,益と害に関する複数のアウトカムについてメタアナリシスを行った。pCR率はトラスツズマブ併用で38%,化学療法単独で21%(RR 1.77,95%CI 1.32-2.36,p=0.0001)とトラスツズマブ併用で有意に改善している(図1)。乳房温存率は3試験(n=255)1)2)6)で報告されており,トラスツズマブ併用で55%,化学療法単独で59%(RR 0.93,95%CI 0.76-1.14,p=0.51)と両群で差を認めない。全生存への効果についてはNOAH試験で報告されている。NOAH試験(n=235)はHER2陽性の局所進行または炎症性乳癌を対象に,術前化学療法単独と術前化学療法+トラスツズマブ併用および術後トラスツズマブ(計1年)が比較され,副次評価項目の全生存期間は両群に差を認めていない(HR 0.66,95%CI 0.43-1.01,p=0.055)(5年全生存率:トラスツズマブ併用群74%,化学療法単独群63%)。ただし,この試験では化学療法単独群のうち17%で術後にトラスツズマブが投与されている。無再発生存期間についてはNOAH試験(n=235)およびBuzdarら(n=42)により報告されている。BuzdarらはHER2陽性のStageⅡおよびStageⅢA乳癌を対象に,術前化学療法単独と術前化学療法+トラスツズマブ併用を比較した。両群とも術後にトラスツズマブは投与されていない。これら2試験のメタアナリシスでは無再発生存期間に差はない(RR 0.54,95%CI 0.15-1.91)が,NOAH試験単独の結果では,5年無再発生存率はトラスツズマブ併用群で65%,化学療法単独群で47%(HR 0.58,95%CI 0.38-0.90,p=0.012)とトラスツズマブ併用で予後が改善している。左室収縮機能低下は,3試験(n=316)1)2)5)で報告されており,トラスツズマブ併用で7.5%,化学療法単独で3.8%(RR 1.54,95%CI 0.66-3.62,p=0.32)と差はない。アウトカムに関するエビデンスについて,pCR率および心毒性については強いが,予後については小規模な試験で弱いため,エビデンスの強さは「中」とした。

術前化学療法にトラスツズマブを併用することで心毒性の増悪を伴わず,pCR率の向上が期待できる。生存に関しては小規模な2つの試験での検討があるのみで,十分な評価がされていない。しかし,HER2陽性乳癌においてはpCRと予後が相関することが知られており7),予後改善の可能性が十分に示唆される〔薬物:1.初期治療 総説3)(6)参照〕。また,術後にトラスツズマブを1年間投与することで予後が改善することから,術前化学療法へのトラスツズマブの併用は益と害のバランスにおいて,益が勝る治療といえる。患者の希望については,術前のトラスツズマブ併用で強い毒性がないことから,概ね一致すると思われる。

以上より,エビデンスの程度,益と害のバランス,患者の希望などを勘案し,推奨は「手術可能なHER2陽性の浸潤性乳癌に術前化学療法を施行する場合,トラスツズマブを併用することはpCR率を上昇させることができるため強く推奨する」とした。

検索キーワード・参考にした二次資料

PubMedで“Breast Neoplasms”,“Neoadjuvant Therapy”,“Combined Modality Therapy”,“Survival Analysis”,“Survival Rate”,“Treatment Outcome”,“operable breast cancer”,“surgery”,“neoadjuvant”,“survival”のキーワードで検索した。医中誌・Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。検索期間は2016年11月までとし,954件がヒットした。一次スクリーニングで23編,二次スクリーニングで4編の論文が抽出され,これらから定性的および定量的システマティック・レビューを行った。

エビデンス総体システマティックレビューメタアナリシス

参考文献

1)Steger GG, Greil R, Lang A, Rudas M, Fitzal F, Mlineritsch B, et al;Austrian Breast and Colorectal Study Group(ABCSG). Epirubicin and docetaxel with or without capecitabine as neoadjuvant treatment for early breast cancer:final results of a randomized phase Ⅲ study(ABCSG―24). Ann Oncol. 2014;25(2):366―71. [PMID:24347519]

2)Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, Booser DJ, Thomas ES, Theriault RL, et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy:results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2―positive operable breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23(16):3676―85. [PMID:15738535]

3)Buzdar AU, Valero V, Ibrahim NK, Francis D, Broglio KR, Theriault RL, et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5―fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2―positive operable breast cancer:an update of the initial randomized study population and data of additional patients treated with the same regimen. Clin Cancer Res. 2007;13(1):228―33. [PMID:17200359]

4)Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Lluch A, Tjulandin S, Zambetti M, et al. Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2―positive locally advanced breast cancer(NOAH):follow―up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2―negative cohort. Lancet Oncol. 2014;15(6):640―7. [PMID:24657003]

5)Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2―positive locally advanced breast cancer(the NOAH trial):a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2―negative cohort. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):377―84. [PMID:20113825]

6)Pierga JY, Delaloge S, Espie M, Brain E, Sigal―Zafrani B, Mathieu MC, et al. A multicenter randomized phaseⅡ study of sequential epirubicin/cyclophosphamide followed by docetaxel with or without celecoxib or trastuzumab according to HER2 status, as primary chemotherapy for localized invasive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2010;122(2):429―37. [PMID:20480225]

7)Cortazar P, Zhang L, Untch M, Mehta K, Costantino JP, Wolmark N, et al. Pathological complete response and long―term clinical benefit in breast cancer:the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014;384(9938):164―72. [PMID:24529560]

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