FQ1.周術期化学療法の適応となるすべての原発乳癌に対して,アンスラサイクリンにタキサンを追加する必要があるか?

1.初期治療

ステートメント
・再発リスクの程度やサブタイプによってはタキサンの追加効果が低い症例があると考えられ,その適応については現状では明確でない。

背 景

タキサンはアンスラサイクリンと交差耐性が少ないと考えられ,術後化学療法にタキサンを追加することで予後の改善が期待される。リンパ節転移陽性例を対象に,アンスラサイクリンにタキサンを追加する意義を検証する多くの臨床試験が行われ,一部の試験では再発リスクの高いリンパ節転移陰性例も対象としている。

解 説

EBCTCGの乳癌術後化学療法に関する123試験のメタアナリシス(n=100,000)の中で,コントロール治療のアンスラサイクリンにタキサンを順次追加投与して治療期間を延長することで,乳癌の死亡リスクを14%減少することが報告された。ただし,コントロール群でアンスラサイクリンのサイクル数を追加し,タキサン追加投与群との間で治療期間の均衡をとっている比較試験では,タキサンの追加で乳癌による死亡リスクの減少は認めていない1)。タキサンの追加効果は,年齢,リンパ節転移の有無,腫瘍径,分化度,エストロゲン受容体発現の有無,タモキシフェン使用の有無などの因子にほとんど影響されない1)
術後のタキサン追加投与に関する13試験のメタアナリシスの報告2)がある。うち6試験ではリンパ節転移陰性例も対象としている。その結果,術後アンスラサイクリンへのタキサン追加で,DFS(HR 0.83,95% CI 0.79-0.87,p<0.0001),OS(HR 0.85,95% CI 0.79-0.91,p<0.0001)ともに有意に改善する。タキサン追加投与によって5年DFSを5%,5年OSを3%改善する。パクリタキセル,ドセタキセルともに有意な予後改善効果が認められる。

リンパ節転移陰性で再発の高リスクの因子3)(年齢35歳未満,ホルモン受容体陰性,組織学的グレード2以上,腫瘍径2 cm以上)を1つ以上認める,高リスクリンパ節転移陰性症例を対象に術後タキサンの追加効果を検証した比較試験の報告が2つある。FAC(6サイクル)とFAC(4サイクル)→毎週パクリタキセル(8サイクル)の比較では後者でDFS(HR 0.73,95%CI 0.54-0.99,p=0.04)の有意な改善を認めている4)。FAC(6サイクル)とTAC(6サイクル)では,後者でDFS(HR 0.68,95%CI 0.49-0.93,p=0.01)の有意な改善を認めている5)。どちらの試験もOSの改善は認めない。タキサンの追加によりGrade 3以上の好中球減少,下痢,筋肉痛や末梢神経障害の発現が増加する。

以上,術後アンスラサイクリンにタキサンを追加することで有意に乳癌の予後が改善する。ただし,リンパ節転移陰性では高リスクであってもOSの改善は証明されていない。

タキサンの投与方法について,アンスラサイクリンとの同時投与と順次投与について比較試験の報告があるが,結果は試験ごとの同時投与群のサイクル数によって相違がある。順次投与AC→T(ドセタキセル,4サイクル)と同時投与(AT or TAC,各4サイクル)を比較した,NSABP B-30試験6)では順次投与で予後が優れている。同時投与群では血液毒性が強く,G-CSFが予防投与されている。AC→T(4サイクル)と同時投与群(TAC 6サイクル)を比較したBCIRG 005試験7)では,DFS,OSいずれも同等であったが,TACでGrade 3以上の発熱性好中球減少,血小板減少の発現が増加する。

タキサンの投与スケジュールについて,ECOG 1199試験ではリンパ節転移陽性および高リスクリンパ節転移陰性症例を対象に,AC4サイクル後にパクリタキセルあるいはドセタキセルを毎週または3週毎に順次投与する4群を用いた比較試験が行われた8)。タキサンの種類や治療スケジュールではDFSに差を認めなかったが,パクリタキセル3週毎投与を対照として各治療を比較すると,DFSはパクリタキセル毎週投与(HR 0.84,p=0.01)とドセタキセル3週毎投与(HR 0.79,p=0.001)で有意に優れていた。約12年の長期追跡後の解析ではOSの有意な延長は証明されていない8)

乳癌のサブタイプとタキサンの効果について,HER2陰性・ER陽性9),HER2陰性・Ki67低値10),ER and/or PR陽性・Ki67低値11)などでタキサンの追加効果が低い可能性が報告されている。また,トリプルネガティブでパクリタキセル毎週投与がホルモン受容体陽性でHER2陰性/不明ではドセタキセル3週毎投与が優れる可能性が報告されている8)。しかし,いずれも単試験の後ろ向き研究であり,確立したものとはいえない。

検索キーワード・参考にした二次資料

PubMedで“Breast Neoplasms”,“Chemotherapy, Adjuvant”,“Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols”,“Doxorubicin”,“Anthracyclines”,“Paclitaxel”,“Taxoids”,“docetaxel”のキーワードで検索した。検索期間は2014年から2016年11月までとし,102件がヒットした。

参考文献

1)Peto R, Davies C, Godwin J, Gray R, Pan HC, Clarke M, et al;Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group(EBCTCG). Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer:meta―analyses of long―term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet. 2012;379(9814):432―44. [PMID:22152853]

2)De Laurentiis M, Cancello G, D’Agostino D, Giuliano M, Giordano A, Montagna E, et al. Taxane―based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer:a meta―analysis of randomized trials. J Clin Oncol. 2008;26(1):44―53. [PMID:18165639]

3)Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Senn HJ. Meeting highlights:International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1998;90(21):1601―8. [PMID:9811309]

4)Martín M, Ruiz A, Ruiz Borrego M, Barnadas A, González S, Calvo L, et al. Fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide(FAC)versus FAC followed by weekly paclitaxel as adjuvant therapy for high―risk, node―negative breast cancer:results from the GEICAM/2003―02 study. J Clin Oncol. 2013;31(20):2593―9. [PMID:23733779]

5)Martín M, Seguí MA, Antón A, Ruiz A, Ramos M, et al;GEICAM 9805 Investigators. Adjuvant docetaxel for high―risk, node―negative breast cancer. N Engl J Med. 2010;363(23):2200―10. [PMID:21121833]

6)Swain SM, Jeong JH, Geyer CE Jr, Costantino JP, Pajon ER, Fehrenbacher L, et al. Longer therapy, iatrogenic amenorrhea, and survival in early breast cancer. N Engl J Med. 2010;362(22):2053―65. [PMID:20519679]

7)Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, Sadeghi S, Martin M, Chan A, et al. Phase Ⅲ study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2―normal, node―positive breast cancer:BCIRG―005 trial. J Clin Oncol. 2011;29(29):3877―84. [PMID:21911726

8)Sparano JA, Zhao F, Martino S, Ligibel JA, Perez EA, Saphner T, et al. Long―term follow―up of the E1199 phase Ⅲ trial evaluating the role of taxane and schedule in operable breast cancer. J Clin Oncol. 2015;33(21):2353―60. [PMID:26077235]

9)Hayes DF, Thor AD, Dressler LG, Weaver D, Edgerton S, Cowan D, et al;Cancer and Leukemia Group B(CALGB)Investigators. HER2 and response to paclitaxel in node―positive breast cancer. N Engl J Med. 2007;357(15):1496―506. [PMID:17928597]

10)Hugh J, Hanson J, Cheang MC, Nielsen TO, Perou CM, Dumontet C, et al. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node―positive breast cancer:use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001 trial. J Clin Oncol. 2009;27(8):1168―76. [PMID:19204205]

11)Nitz U, Gluz O, Huober J, Kreipe HH, Kates RE, Hartmann A, et al. Final analysis of the prospective WSG―AGO EC―Doc versus FEC phase Ⅲ trial in intermediate―risk(pN1)early breast cancer:efficacy and predictive value of Ki67 expression. Ann Oncol. 2014;25(8):1551―7. [PMID:24827128]

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