FQ2.術後化学療法でアンスラサイクリンを回避したレジメンは勧められるか?

1.初期治療

ステートメント
・再発低リスクや心疾患の既往があり,HER2陽性などの場合には,アンスラサイクリンを含まない術後治療の有用性が検討されている。

背 景

術後多剤併用化学療法は外科療法単独と比較して乳癌の再発率,死亡率の減少をもたらす1)

アンスラサイクリンはその中心をなしてきた。一方,心毒性や白血病の二次がんなど好ましくない有害事象があり,アンスラサイクリンを回避した術後化学療法の検証が行われている。

解 説

EBCTCGのメタアナリシスから,CAF療法(ドキソルビシン360 mg/m2),AC療法(ドキソルビシン240 mg/m2),CMF療法は,無治療と比較して,年間乳癌死亡率をそれぞれ36%,22%,24%減少させる1)。CAF療法やCEF療法で高用量のアンスラサイクリンを含むレジメンは,CMF療法と比較して乳癌死亡の相対リスクを22%改善するが,AC療法(ドキソルビシン240 mg/m2)とCMF療法は同等の効果である。
US Oncology 9735試験(n=1,016)は腫瘍径1 cm以上7 cm未満の乳癌術後に,TC(ドセタキセル+シクロホスファミド)4サイクルとAC4サイクルを比較した第Ⅲ相試験で,対象の約半数はリンパ節転移陰性症例であった2)。7年DFSはTCで81%,ACで75%(HR 0.74,95%CI 0.56-0.98,p=0.033)7年OSはTCで87%,ACで82%(HR 0.69,95%CI 0.50-0.97,p=0.032)といずれもTCが有意に優れていた。TCの有効性は年齢やホルモン受容体の発現状況に関係なく示された2)

ABC(Anthracyclines in early Breast Cancer)試験は,TC6サイクルとアンスラサイクリン・タキサン併用治療(TaxAC:TAC6サイクルまたはdose denseを含むAC4サイクル→パクリタキセル)を比較した3試験(USOR 06090試験,NSABP B-46I/USOR 07132試験,NSABP B-49試験)の合同解析(n=4,242)で,中間解析結果が報告されている3)。対象はHER2陰性,リンパ節転移陽性および高リスクリンパ節転移陰性症例(T2,T3,Grade 3,ホルモン受容体陰性,ホルモン受容体陽性でGrade 3またはOncotype DXのRS高値など)で,主要評価項目をIDFS(浸潤癌の無病生存期間)としてTaxACに対するTCの非劣性を検証している。結果は,4年IDFSでTC 88.2%,TaxACは90.7%(HR 1.23,95%CI 1.01-1.50,p=0.04)と,事前に設定したHRの閾値1.18を超えかつTaxACが有意に良好であった。4年OSに差は認めない。探索的サブセット解析ではER陽性/リンパ節転移陰性でTaxACのTCに対する優位性は最も小さい。

リンパ節転移陽性の術後患者を対象としたN-SAS BC02試験では,タキサン単独(ドセタキセル75 mg/m2 3週毎8サイクルまたはパクリタキセル175 mg/m2 3週毎8サイクル)のAC 4サイクル→タキサン(ドセタキセル75 mg/m2 3週毎4サイクルまたはパクリタキセル175 mg/m2 3週毎4サイクル)に対するDFSの非劣性は証明されなかった4)。サブセット解析では,ドセタキセルはパクリタキセルに比較して有意に生存を改善しているが,これはタキサンの投与スケジュールが影響していると考えられる。

全体の90%がリンパ節転移陰性の術後患者を対象としたCALGB 40101(Alliance)試験では,パクリタキセル単独(80 mg/m2毎週または175 mg/m2 dose-dense 2週毎)のAC(dose-dense 2週毎または3週毎)に対するRFSの非劣性は証明されなかった5)

術後ACを検討する対象にTCを行うことは勧められるが,パクリタキセル単独はACに劣る可能性があり注意が必要である。また,術後アンスラサイクリンとタキサン併用療法に対してTCは非劣勢が示されず,再発低リスクや心疾患の既往がある場合の選択肢となる。

HER2陽性でリンパ節転移陽性および高リスク・リンパ節転移陰性症例を対象とした術後治療に関するBCIRG 006試験の最終解析結果が報告された6)。10年DFSはAC→TH(ドセタキセル+トラスツズマブ)で74.6%,TCH(カルボプラチン+ドセタキセル+トラスツズマブ)で73.0%,AC→T(ドセタキセル)で67.9%,10年OSはAC→THで85.9%,TCHで83.3%,AC→Tで78.7%と,いずれもトラスツズマブ併用で有意に予後の改善を認めた。AC→THとアンスラサイクリン回避レジメンのTCHで非劣性を検証するデザインの試験ではないが,両群間で予後に有意差はなかった。一方,うっ血性心不全はAC→THで2.0%,TCHで0.4%,10%以上のLVEF低下はAC→THで19.2%,TCHで9.4%と心関連の有害事象の頻度はTCHで有意に低かった。また,単アームの第Ⅱ相試験ではあるが,腫瘍径が3 cm以下でリンパ節転移がないHER2陽性症例406例を対象にパクリタキセル+トラスツズマブで術後療法を行った試験で,3年IDFSが98.7%(95%CI 97.6―99.8)と良好な結果が報告されている7)。また,早期HER2陽性症例493例を対象とした,TC(ドセタキセル+シクロホスファミド)+トラスツズマブによる術後療法で,2年DFSが97.8%(95%CI 94.2―99.2)と良好な結果が報告されている8)

検索キーワード・参考にした二次資料

PubMedで“Breast Neoplasms”,“Chemotherapy, Adjuvant”,“Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols”,“Doxorubicin”,“Anthracyclines”,“adjuvant”のキーワードで検索した。検索期間は2014年から2016年11月までとし,112件がヒットした。

参考文献

1)Peto R, Davies C, Godwin J, Gray R, Pan HC, Clarke M, et al;Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group(EBCTCG). Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer:meta―analyses of long―term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet. 2012;379(9814):432―44. [PMID:22152853]

2)Jones S, Holmes FA, O’Shaughnessy J, Blum JL, Vukelja SJ, McIntyre KJ, et al. Docetaxel with cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit compared with doxorubicin and cyclophosphamide:7―year follow―up of US Oncology research trial 9735. J Clin Oncol. 2009;27(8):1177―83. [PMID:19204201]

3)Blum JL, Flynn PJ, Yothers G, Asmar L, Geyer CE Jr, Jacobs SA, et al. Anthracyclines in early breast cancer:The ABC trials―USOR 06―090, NSABP B―46―I/USOR 07132, and NSABP B―49(NRG Oncology). J Clin Oncol. 2017;35(23):2647―55. [PMID:28398846]

4)Watanabe T, Kuranami M, Inoue K, Masuda N, Aogi K, Ohno S, et al. Comparison of an AC―taxane versus AC―free regimen and paclitaxel versus docetaxel in patients with lymph node―positive breast cancer:Final results of the National Surgical Adjuvant Study of Breast Cancer 02 trial, a randomized comparative phase 3 study. Cancer. 2017;123(5):759―68. [PMID:28081304]

5)Shulman LN, Berry DA, Cirrincione CT, Becker HP, Perez EA, O’Regan R, et al. Comparison of doxorubicin and cyclophosphamide versus single―agent paclitaxel as adjuvant therapy for breast cancer in women with 0 to 3 positive axillary nodes:CALGB 40101(Alliance). J Clin Oncol. 2014;32(22):2311―7. [PMID:24934787]

6) Slamon DJ, Eiermann W, Robert NJ, Giermek J, Martin M, Jasiowka M, et al. Ten year follow―up of BCIRG―006 comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel(AC→T)with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab(AC→TH)with docetaxel, carboplatin and trastuzumab(TCH)in HER2+early breast cancer. SABCS. 2015;S5―04

7)Tolaney SM, Barry WT, Dang CT, Yardley DA, Moy B, Marcom PK, et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node―negative, HER2―positive breast cancer. N Engl J Med. 2015;372(2):134―41. [PMID:25564897]

8)Jones SE, Collea R, Paul D, Sedlacek S, Favret AM, Gore I Jr, et al. Adjuvant docetaxel and cyclophosphamide plus trastuzumab in patients with HER2―amplified early stage breast cancer:a single―group, open―label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2013;14(11):1121―8. [PMID:24007746]

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