FQ6.原発乳癌に対する再発予防を目的とする術後薬物療法として骨吸収抑制薬(ビスホスホネート,デノスマブ)は勧められるか?

1.初期治療

ステートメント
・再発予防を目的とした術後薬物療法としてのビスホスホネートは,特に閉経後患者において骨転移や遠隔転移のリスク低下,全生存期間の改善をもたらす可能性があり使用を検討できるが,適切な薬剤選択や投与法,治療期間などが検討課題である。
・再発予防を目的とした術後薬物療法としてデノスマブを用いる根拠は現時点では乏しい。

背 景

ビスホスホネートは破骨細胞の機能抑制やアポトーシス誘導作用を有するが,基礎研究において薬物自体に抗腫瘍活性があることが報告されており1),乳癌術後薬物療法としてのビスホスホネートの意義を検証する臨床試験の結果が複数発表されている。
また,RANKL(receptor activator of nuclear factor-κ B ligand)が発癌や転移に関与しているとの研究があり2),抗RANKL抗体であるデノスマブも抗腫瘍活性を有する可能性がある。

解 説

1)ビスホスホネート

これまで術後薬物療法としてのビスホスホネートの意義を検証する複数の臨床試験結果が報告された。表1に主要な試験の概要を示す。

これらの試験の結果は一定の傾向を示さないが,サブ解析において,治療開始時に閉経後であったり,より高年齢であった患者の解析でアウトカムの改善を認めた報告4)~6)8)~10)がある。

表の試験を含めた計26の臨床試験(n=18,766)のメタアナリシスがEBCTCGから報告された12)。それによると術後ビスホスホネートによる10年での全再発,遠隔再発,骨転移再発,乳癌死亡の減少効果はわずかであったが,有意なリスク低下を示した。ビスホスホネート開始時に閉経前だった患者ではいずれの評価項目でも効果を認めなかった。開始時閉経後(自然,化学療法誘発性を問わず)の患者(n=11,767)では骨以外臓器の再発抑制を示さなかったが,骨転移再発(RR 0.72,95% CI 0.60-0.86;2p=0.0002,10年での絶対差2.2%),全再発(RR 0.86,95% CI 0.78-0.94;2p=0.002,10年での絶対差1.5%),乳癌死亡(RR 0.82,95% CI 0.73-0.93;2p=0.002,10年での絶対差3.3%)といずれも有意なリスク低下が認められた。ビスホスホネート群では対照群と比較して骨折リスクが15%低下した。

以上の結果から,2016年に欧州から示されたガイドライン13)では,骨粗鬆症の予防や治療の必要性にかかわらず再発リスクの高い閉経後患者ではビスホスホネート使用が,閉経前では術後LH-RHアゴニストを開始する患者でのビスホスホネート併用が推奨された。2017年に発表されたASCOガイドライン14)でも,閉経後患者や治療開始時閉経前でLH-RHアゴニストを使用する患者では,ビスホスホネート(ゾレドロン酸,clodronate)を検討することが推奨されている。術後薬物療法を行わない患者に対するビスホスホネート単独使用のエビデンスはない。

以上から,閉経後術後患者においては,予後改善を目的としてビスホスホネートを検討する意義はあると考えられる。しかし,適切なビスホスホネート薬の選択や投与方法,治療期間,稀ではあるが顎骨壊死のリスク10)11),わが国で保険適用がなされていないことなど,解決すべき課題は多い。

2)デノスマブ

ホルモン受容体陽性,閉経後患者の術後ホルモン治療としての非ステロイド性アロマターゼ阻害薬にデノスマブ60 mgないしプラセボを6カ月おきに投与するABCSG-18試験15)では,デノスマブによる骨折リスクの有意な低下(50%)が示された。2015年のSan Antonio Breast Cancer Symposiumで報告された追跡データのITT解析では,デノスマブ群でプラセボ群に比べ18%の無病生存イベントリスクの低下(絶対差は3年1.2%,5年2.1%,7年3.1%)が認められたが,統計学的には有意な差ではなかった。デノスマブによる顎骨壊死はみられなかった。

再発リスクの高い術後患者に対して,標準的な術前・術後補助療法へのデノスマブvsプラセボの追加効果を比較する国際ランダム化比較試験(D-CARE試験)が進行中である。
以上から,術後乳癌患者の予後改善を目的としたデノスマブ使用は,現時点では行わない。

検索キーワード・参考にした二次資料

PubMedで“Breast Neoplasms”,“Adjuvants, Pharmaceutic”,“Chemotherapy, Adjuvant”,“Diphosphonates”,“Denosumab”のキーワードで検索した。検索期間は2016年11月までとし,22件がヒットした。

参考文献

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