CQ20.HER2陰性転移・再発乳癌に対する一次・二次治療化学療法としてベバシズマブを併用することは推奨されるか?

2.転移・再発乳癌

推 奨
・HER2陰性転移・再発乳癌に対する一次・二次治療化学療法として,化学療法にベバシズマブを併用することを弱く推奨する。
〔推奨の強さ:2,エビデンスの強さ:中,合意率:100%(12/12)〕

背景・目的

血管内皮増殖因子(vascular endothelial growth factor;VEGF)を標的とするベバシズマブをパクリタキセルに併用することが転移・再発乳癌に対して推奨されるか,これまでの臨床試験のデータをもとにシステマティック・レビューを行い検証した。

解 説

推奨の作成は,全生存期間(OS)の延長を最重要とし,続いて,無増悪生存期間(PFS),全奏効率(ORR),生活の質(QOL),毒性(Toxicity)を同等に重要とし,治療コスト(Cost)を一段階下げた重要度として評価した。毒性は有害事象による治療中止とGrade 3以上の有害事象について評価した。

HER2陰性転移・再発乳癌に対するベバシズマブの有効性を検証した8つのランダム化比較試験を用いてメタアナリシス(n=4,506)を行った1)~7)。その結果,化学療法にベバシズマブを併用することによって化学療法単独群と比較し,有意にPFSを延長し(HR 0.72,95%CI 0.67-0.77,p<0.00001),ORRを改善した(HR 1.47,95%CI 1.26-1.71,p<0.00001)。一方で,OSに差は認められなかった(HR 0.95,95%CI 0.87-1.03,p=0.22)。また,毒性の評価では,有害事象による治療中止(HR 1.43,95%CI 1.06-1.93,p=0.02)とGrade 3以上の有害事象(HR 1.43,95%CI 1.25-1.64,p<0.00001)は,ベバシズマブ併用で増加した。QOLの評価が行われているのは2試験(E21001),AVF2119g2))のみであり,いずれの試験でも2群間でQOLの変化に有意な差は認められなかった。治療コストのデータは不足していた。以上の解析において推奨度を支えるエビデンスの強さは,各試験のバイアスリスクと,各試験間の治療効果のばらつきを考慮して,「中」とした。

ベバシズマブの併用によってPFSは延長しORRは改善するが,OSに差はなく,毒性は上昇する。また,定性的システマティック・レビューではQOLに差は認められない。以上から益と害のバランスは大きくないと判断した。一方で,化学療法にベバシズマブを併用するか否かに対する患者の希望は,治療による益(OS,PFS,ORR,QOL)と害(毒性,費用)をどのように考えるかによってばらつきがあると考える。わが国においては,ベバシズマブの使用はパクリタキセルとの併用のみで保険適用とされている。

推奨決定会議の投票では全会一致で「弱く推奨」の判断となった。

以上より,エビデンスの程度,益と害のバランス,患者の希望などを勘案し,推奨は「HER2陰性転移・再発乳癌に対する一次・二次治療化学療法として,化学療法にベバシズマブを併用することを弱く推奨する」とした。

検索キーワード・参考にした二次資料

PubMedで“Breast Neoplasms”,“Neoplasm Metastasis”,“Neoplasm Recurrence, Local”,“Bevacizumab”のキーワードで検索した。検索期間は2016年11月までとし,235件がヒットした。

エビデンス総体システマティックレビューメタアナリシス

参考文献

1)Miller K, Wang M, Gralow J, Dickler M, Cobleigh M, Perez EA, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007;357(26):2666―76. [PMID:18160686]

2)Miller KD, Chap LI, Holmes FA, Cobleigh MA, Marcom PK, Fehrenbacher L, et al. Randomized phase Ⅲ trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23(4):792―9. [PMID:15681523]

3)Miles DW, Chan A, Dirix LY, Cortes J, Pivot X, Tomczak P, et al. Phase Ⅲ study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first―line treatment of human epidermal growth factor receptor 2―negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(20):3239―47. [PMID:20498403]

4)Martin M, Roche H, Pinter T, Crown J, Kennedy MJ, Provencher L, et al;TRIO 010 investigators. Motesanib, or open―label bevacizumab, in combination with paclitaxel, as first―line treatment for HER2―negative locally recurrent or metastatic breast cancer:a phase 2, randomised, double―blind, placebo―controlled study. Lancet Oncol. 2011;12(4):369―76. [PMID:21429799]

5)Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, Brufsky AM, Bondarenko I, Lipatov ON, et al. RIBBON―1:randomized, double―blind, placebo―controlled, phase Ⅲ trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first―line treatment of human epidermal growth factor receptor 2―negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29(10):1252―60. [PMID:21383283]

6)Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, Swamy R, Valero V, O’Neill V, et al. RIBBON―2:a randomized, double―blind, placebo―controlled, phase Ⅲ trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second―line treatment of human epidermal growth factor receptor 2―negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29(32):4286―93. [PMID:21990397]

7)von Minckwitz G, Puglisi F, Cortes J, Vrdoljak E, Marschner N, Zielinski C, et al. Bevacizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as second―line treatment for patients with HER2―negative locally recurrent or metastatic breast cancer after first―line treatment with bevacizumab plus chemotherapy(TANIA):an open―label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1269―78. [PMID:25273342]

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