2019年10月23日更新

BQ14.アロマターゼ阻害薬使用患者における骨粗鬆症の予防・治療に骨吸収抑制薬(ビスホスホネート,デノスマブ)は推奨されるか?

3.その他(特殊病態、副作用対策など)

ステートメント
・アロマターゼ阻害薬使用時には,定期的な骨密度の評価を行い,骨折のリスクに応じて骨吸収抑制薬を投与することが標準的である。

背 景

アロマターゼ阻害薬は閉経後乳癌患者の内分泌療法として広く用いられる。この薬剤の代表的な副作用は骨密度(bone mineral density; BMD)の低下,関節痛・関節のこわばりであり,骨関連事象(病的骨折,疼痛など)の発症頻度が高い1)。骨塩量減少に関して薬剤による予防・治療法についてのエビデンスが報告されているため,これについて概説する。

解 説

薬剤による予防・治療は、骨折リスクが高いことが予測される患者群に推奨される。骨折リスクの具体的基準は,ほとんどの試験で骨塩量の変化を評価項目としており,T-scoreが-2.0以下をハイリスクと定義する報告が散見される2,3)。しかしその投与基準については世界各国のグループがそれぞれにガイドラインを示しており統一された基準はない4)

本邦の「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン」では乳癌患者に限ったものではないが,脆弱性骨折の有無、骨密度測定値が薬物治療開始基準に用いられている5)。以上を考慮すると,T-Scoreや若年平均成人値(young adult mean; YAM)などによる骨塩量評価や臨床的な因子をもとにリスクを評価し,本邦のガイドラインを参考に使用を考慮することが望ましい。
使用する薬剤としてはビスホスホネートとデノスマブが挙げられる。また,カルシウムとビタミンDなどのサプリメントの摂取が骨折をどの程度減少させるかについての確実なデータはないが,欧米のガイドラインでは一日量で200 mgのカルシウムの摂取と800 IUのビタミンDの摂取を勧めている。

(1)ビスホスホネート

アロマターゼ阻害薬による術後内分泌療法を行う閉経後乳癌患者を対象として,ビスホスホネート投与(ゾレドロン酸6カ月1回の予防投与やリセドロン酸の内服等)による骨密度増加率を検証するランダム化比較試験がこれまでに多数報告されている2,6–12)
ビスホスホネートの経静脈的投与については,術後療法としてレトロゾールを内服する1065人の早期乳癌患者に対し,内服開始と同時にゾレドロン酸を投与する群(immediate群)と,骨塩量減少(T-scoreで-2.0以下)もしくは骨折イベントが起こってから投与する群(delayed群)を比較するZO-FAST試験が行われた。投与後36か月時点での腰椎骨塩量がimmedeiate群は4.39%増加したのに対してdelayed群では4.9%減少し,有意な差を認めた(p<0.0001)。ただし骨折の発生率に有意差はなかった[13]。また,閉経前乳癌患者ではABCSG-12においてゴセレリン投与下でアナストロゾールを投与する場合,ゾレドロン酸が骨塩量減少を予防する効果が認められた14)
経口ビスホスホネート剤では、リセドロン酸35mg週1回(本邦では適応外の用量)の内服とプラセボを比較したランダム化比較試験が複数行われており、いずれの試験においても骨塩量変化率において有意にリセドロン酸群で骨塩量が増加していることが示されている2,10–12,15)。SABRE試験では,24ヶ月時点の腰椎骨塩量変化率は2.2% vs -1.8% (HR 1.04; p<0.0001)[10],また別の試験では109人の早期乳癌患者においてリセドロン酸群でプラセボ群より3.9%有意に上昇し(p<0.001),かつ,海綿骨微細構造の指標であるtrabecular bone score(TBD)においても,プラセボ群で-2.09%の減少に対してリセドロン酸群は有意な減少を認めなかったと報告している22,23)。また、アレンドロン酸70mg週1回(本邦では適応外の用量)の有効性を検証したBATMAN試験では、早期にアレンドロン酸を内服した骨粗鬆症もしくは骨減少症の患者では有意に骨塩量が増加していた。一方で、正常BMDでアレンドロン酸を内服しなかった患者群では、有意に骨塩量が減少した16)
メタアナリシスにまとめられた11の試験や5年の長期フォローアップが行われた試験においても,経静脈的および経口的ビスホスホネート投与の追加がカルシウム,およびビタミンDの摂取のみと比較して骨密度増加に有効であることが報告されている17–20)。ただし,これらの経静脈的、経口ビスホスホネートに関する試験のエンドポイントはいずれも骨塩量や骨関連指標の変化であり,観察期間中の骨折のイベント数は予防投与群も治療的投与群も同等とするものや,報告されていないものもあった。このことから,アロマターゼ阻害薬に対するビスホスホネートの追加投与により骨塩量が回復,または維持されても,骨折頻度については減らない可能性がある。また,ビスホスホネート投与による有害事象については骨痛や消化器症状の増加が指摘されているが,いずれも許容できるものがほとんどで,多くの試験では対照群と類似していた。しかしながら,頻度は高くはないが顎骨壊死や腎機能障害の発症の報告もあり,今後さらに長期的なアウトカムと安全性の評価が必要である。

(2)デノスマブ

抗Receptor Activator of Nuclear Factor κ-B Ligand(RANKL)ヒト化モノクローナル抗体であるデノスマブは,破骨細胞の前駆細胞に結合し分化を抑制する。デノスマブは転移性骨腫瘍に保険承認されており,その使用法は120 mgを4週間に1回の皮下投与であるが,骨粗鬆症に対しては,60 mgを6カ月に1回皮下投与であり,使用法の違いに注意する必要がある。

Ellisらにより252例のアロマターゼ阻害薬使用患者におけるデノスマブの骨塩量減少の予防効果が報告されたが21),ABCSG-18では初めて骨折のアウトカムについて評価されており,アロマターゼ阻害薬投与中の乳癌患者3420例に対してデノスマブとプラセボを無作為に割り付けて投与したところ初回の臨床的骨折までの期間がデノスマブ群で有意に延長したと報告している(HR0.50: 95%CI 0.39-0.65, p<0.0001)22)。また,この試験ではデノスマブ投与による顎骨壊死の発生は認められなかった。いずれの試験においても治療時におけるカルシウムとビタミンDの併用が推奨されている。

(3) その他

タモキシフェンと同様に選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)であるラロキシフェンは閉経後女性における骨粗鬆症の治療薬として日本でも広く使用されている。しかし,ATAC試験においてタモキシフェンとアナストロゾールの併用で有害事象が増加し,さらにアナストロゾールの乳癌再発抑制効果を阻害することが明らかとなった22)。ラロキシフェンも理論上アロマターゼ阻害薬との相互作用が懸念されるため,アロマターゼ阻害薬使用時のラロキシフェン併用は推奨されない。

検索キーワード・参考にした二次資料

PubMedで“Breast Neoplasms or Breast cancer”、“Aromatase nhibitors”、“Diphosphonates or bisphosphonate”、“Denosumab or rankl”のキーワードで検索した。検索期間は2016年12月までとした。また、ハンドサーチによる検索を追加し、24件のヒットした文献を対象とした。

参考文献

1)Chien AJ, Goss PE. Aromatase inhibitors and bone health in women with breast cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(33): 5305—12. [PMID:17114665]

2)Van Poznak C, Hannon RA, Mackey JR, Campone M, Apffelstaedt JP, Clack G, et al. Prevention of aromatase inhibitor—induced bone loss using risedronate: the SABRE trial. J Clin Oncol. 2010; 28(6): 967—75. [PMID: 20065185]

3)Markopoulos C, Tzoracoleftherakis E, Koukouras D, Venizelos B, Zobolas V, Misitzis J, et al. Age effect on bone mineral density changes in breast cancer patients receiving anastrozole: results from the ARBI prospective clinical trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2012; 138(9): 1569—77. [PMID: 22552718]

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5)日本骨粗鬆症学会,日本骨代謝学会,骨粗鬆症財団編.骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2015 年版,東京,ライフサイエンス出版,2015.

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20)Wagner—Johnston ND, Sloan JA, Liu H, Kearns AE, Hines SL, Puttabasavaiah S, et al. 5—year follow—up of a randomized controlled trial of immediate versus delayed zoledronic acid for the prevention of bone loss in postmenopausal women with breast cancer starting letrozole after tamoxifen: N03CC(Alliance)trial. Cancer. 2015;121(15): 2537—43. [PMID: 25930719]

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