2019年10月23日更新

FQ14 BRCA遺伝子変異陽性乳癌患者の周術期薬物療法として何が勧められるか?

3.その他(特殊病態、副作用対策など)

ステートメント
BRCA遺伝子変異陽性の再発高リスク初発乳癌に対して,PARP阻害薬であるオラパリブ(保険適用外)の再発予防効果の有用性を検討する臨床試験が進行中である。
BRCA遺伝子変異陽性のトリプルネガティブ乳癌に対するプラチナ製剤を含む術前化学療法により,高いpCR割合が報告されている。

背 景

乳癌におけるBRCA遺伝子変異を有する症例は5%程度と少ない。統合解析の結果では,BRCA遺伝子変異の有無は予後に影響しない (N = 10,180, HR = 1.06,95 % CI = 0.84~1.34,p = 0.61)1)。一方,BRCA遺伝子変異が明らかとなった女性における生涯の乳癌発症率は高率であり (BRCA1遺伝子変異陽性で46~87 %、BRCA2遺伝子変異陽性で38~84 %)2),適切な検診や乳癌発症予防法の確立は重要な課題である。
BRCA遺伝子変異陽性の進行・再発乳癌に対して,PARP(poly(ADPーribose)polymerase)阻害薬は従来の化学療法と比較し無増悪生存期間(PFS)の延長を示した。また、BRCA遺伝子変異陽性の進行・再発乳癌に対して,プラチナ製剤による高い奏効割合が報告されている (☞FQ19参照)。
これらの結果を受け, BRCA遺伝子変異陽性乳癌の周術期治療も検討がなされている。

解 説

トリプルネガティブ乳癌(TNBC)では他のサブタイプよりもBRCA1遺伝子変異の頻度が高く,その多くがいわゆるbasal-like typeの発現をしていることが知られており,TNBCでのBRCA遺伝子変異の有無による薬剤感受性の検討が進められている。

ドイツで行われたGeparSixto(GBG 66)試験3)では,TNBCないしHER2陽性乳癌患者を対象とし,TNBC患者(n=315)に対してはパクリタキセル+リポソーム化ドキソルビシン+ベバシズマブ併用化学療法へのカルボプラチン併用の有無を比較した。TNBCでの乳房および腋窩リンパ節のpCR率はカルボプラチン併用群で53.2%,非併用群で36.9%であった。カルボプラチン併用により毒性は増強した。BRCA1およびBRCA2遺伝子変異の有無を確認されたTNBC患者(n=291)におけるカルボプラチン併用の有無を比較した結果も報告されている4)。カルボプラチン併用群ではpCR率はBRCA変異の無い患者で55.0%、BRCA変異陽性患者で65.4%(オッズ比1.55,95%CI 0.64-3.74,p=0.33)、非併用群においてpCR率はBRCA変異のない患者で36.4%、BRCA変異陽性患者で66.7%(オッズ比3.50,95%CI 1.39-8.84,p=0.008)であった。カルボプラチン併用群と非併用群で同等のpCR率が得られていることから、コントロール群のパクリタキセル+リポソーム化ドキソルビシン+ベバシズマブ併用化学療法に含まれていたドキソルビシンによるDNA修復阻害作用によりカルボプラチン上乗せ効果が見られなかった可能性が議論されている。

BRCA1/2遺伝子が正常に機能していない細胞においてPARPを阻害すると,相同組み換えによるDNA修復酵素が働かず相同組み換え修復不全(homologous recombination deficiency;HRD)となり,これにより細胞は合成致死へ誘導される。TNBCに対する術前カルボプラチン+エリブリンの第Ⅱ相試験において,HRDがpCRの予測因子であったと報告された5)BRCA遺伝子変異はプラチナ感受性の重要なバイオマーカーであるが,PARP阻害薬やプラチナ製剤の作用機序にはHRDによる合成致死が重要であり,BRCA遺伝子の機能不全を含むHRDがこれら薬剤のバイオマーカーとなることが示唆されている。

BRCA遺伝子変異陽性のTNBCに対するプラチナ製剤を含む術前化学療法のメタアナリシスでは6)、7つの試験808例のTNBCが統合解析され、このうち159例がBRCA遺伝子変異陽性で、pCRは58.4%であったが、BRCA遺伝子変異陰性の410例のpCR割合 (50.7%) と有意差は認めなかった。

PARP阻害薬については術後補助療法における臨床試験は少ないが,術前・術後化学療法終了後のBRCA遺伝子変異陽性の再発高リスク患者に対して,オラパリブ追加の有用性を検証する第Ⅲ相試験(OlympiA試験)が現在進行中である。

検索キーワード・参考にした二次資料

PubMedで“Breast Neoplasms”,“BRCA1 Protein”,“BRCA2 Protein”,“Genes, BRCA1”,“Genes, BRCA2”のキーワードで検索した。検索期間は2019年2月までとし,91件がヒットした。追加で“talazoparib or olaparib” “breast neoplasms” のキーワードで検索した。検索期間は2019年2月までとし,306件がヒットした。

参考文献

1)Templeton AJ, Gonzalez LD, Vera-Badillo FE, Tibau A, Goldstein R, Šeruga B, et al. Interaction between hormonal receptor status, age and survival in patients with BRCA1/2 germline mutations: a systematic review and meta-regression. PLoS One. 2016;11(5):e0154789.  [PMID: 27149669]

2) Gene Reviews Japan. Available from: http://grj.umin.jp/grj/brca_hboc.htm (accessed on 26 March 26, 2019)

3)von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, Salat C, Denkert C, Rezai M, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple—negative and HER2—positive early breast cancer(GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014; 15(7): 747—56. [PMID: 24794243]

4)Hahnen E, Lederer B, Hauke J, Loibl S, Kröber S, Schneeweiss A, et al. Germline mutation status, pathological complete response, and disease-free survival in triple-negative breast cancer: secondary analysis of the GeparSixto randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2017;3(10):1378-85. [PMID: 28715532]

5)Kaklamani VG, Jeruss JS, Hughes E, Siziopikou K, Timms KM, Gutin A, et al. PhaseⅡ neoadjuvant clinical trial of carboplatin and eribulin in women with triple negative early—stage breast cancer(NCT01372579). Breast Cancer Res Treat. 2015; 151(3): 629—38. [PMID: 26006067]

6) Caramelo O, Silva C, Caramelo F, Frutuoso C, Almeida-Santos T. The effect of neoadjuvant platinum-based chemotherapy in BRCA mutated triple negative breast cancers -systematic review and meta-analysis. Hered Cancer Clin Pract. 2019;17:11.[PMID: 30962858]

7)Byrski T, Dent R, Blecharz P, Foszczynska—Kloda M, Gronwald J, Huzarski T, et al. Results of a phaseⅡ open—label, non—randomized trial of cisplatin chemotherapy in patients with BRCA1—positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res. 2012; 14(4): R110. [PMID: 22817698]

8)Isakoff SJ, Mayer EL, He L, Traina TA, Carey LA, Krag KJ, et al. TBCRC009: a multicenter phase II clinical trial of platinum monotherapy with biomarker assessment in metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2015;33(17):1902-9. [PMID: 25847936]

9) Tutt A, Tovey H, Cheang MCU, Kernaghan S, Kilburn L, Gazinska P, et al. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. Nat Med. 2018;24(5):628-37. [PMID: 29713086]

10) Kaufman B, Shapira—Frommer R, Schmutzler RK, Audeh MW, Friedlander M, Balmana J, et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015; 33(3): 244—50. [PMID: 25366685]

11) Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2017; 377(6): 523—33. [PMID: 28578601]

12) Litton JK, Rugo HS, Ettl J, Hurvitz SA, Gonçalves A, Lee KH, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2018;379(8):753-63. [PMID: 30110579]

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