日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

手術可能な浸潤性乳癌に対して術前化学療法は勧められるか (薬物療法・初期治療・ID10030)

CQ2 乳癌診療ガイドライン1治療編(009-012ページ)
推奨グレード B 腫瘍径が大きく乳房温存手術が困難な浸潤性乳癌で乳房温存手術を希望する患者に対しては,乳房温存を目的に術前化学療法を勧めてもよい。
C1 上記以外でも,術後に化学療法が必要と考えられる患者に対しては,術前化学療法を考慮してもよい。

 推奨グレードを決めるにあたって

 術前化学療法により乳房温存が期待できる場合には,その意義があると考えられるため,グレードBとした。

 乳房温存を目的としなくとも術後に化学療法が必要な場合は,術前化学療法を行うことで明らかなデメリットはないと考えられるため,グレードC1とした。

背景・目的

 手術可能な浸潤性乳癌に対して化学療法を行う場合,手術の前でも後でも同等の生存率が得られることが証明されて以来,整容性の高い温存手術を達成することを目的に,適応が拡大されてきた。さらに術前化学療法を通じて新規薬剤の治療効果を検討する臨床試験が行われている。本項では術前と術後の化学療法の比較,病理学的完全奏効(pCR)の意義,標準レジメンについて検討する。

解 説

(1)術前化学療法と術後化学療法の比較

 NSABP B—18において当時の標準治療であるドキソルビシン/シクロホスファミド(AC)4サイクルを術前もしくは術後に行うランダム化比較試験の結果,DFS,OSにおいて術前・術後による差は認めなかった。しかし術前に行うことによって乳房温存率が12%上昇した1)。NSABP B—27では術前AC4サイクル→ドセタキセル4サイクル投与群,術前AC4サイクル群,術前AC4サイクル+術後ドセタキセル4サイクル群の3群のランダム化比較試験が検討され,ドセタキセル追加群でpCR率がさらに上昇した2)3)。一方で,術前化学療法中に病状が進行するPD症例が3~6%あり,PD症例はDFS(HR:5.06,95%CI:3.42—7.49,p<0.001)やOS(HR:6.22,95%CI:4.11—9.42,p<0.001)の低下を認めた2)4)

 これらを含む術前・術後の化学療法の効果を比較した臨床試験のメタアナリシスにより,術前化学療法は術後化学療法と比較して同等の生存率が得られ(HR:0.97,95%CI:0.87—1.09),乳房全切除率の低下(HR:0.71,95%CI:0.67—0.75)が認められている。ただし,この中には化学療法後に手術を省略した症例が含まれており,それに伴う局所再発率の上昇(HR:1.22,95%CI:1.04—1.43)が確認された5)6)。手術省略群を除くと局所再発率の上昇は認められない(HR:1.12,95%CI:0.92—1.37)6)

 局所再発のリスク因子としては,50歳未満,術前化学療法施行前の腫瘍径>5 cm,化学療法施行後のリンパ節転移陽性もしくは乳房内浸潤癌遺残を認める症例であるが,乳房温存療法による局所再発の増加は認めなかった7)

(2)病理学的完全奏効(pCR)の意義

 NSABP B—18,27では,術前化学療法でpCRが得られた症例では,non—pCR症例と比較してDFS,OSが良好であった3)。また,AberdeenでもpCRが得られた症例では,5年生存率(97% vs 78%)の有意な上昇を認めた8)。今まで行われた術前化学療法の臨床試験の統合解析では,HER2やトリプルネガティブタイプでは,pCR症例はnon—pCR症例と比較して予後が良好であったが,ホルモン陽性乳癌では一定した見解が得られていない9)

 pCRの予後予測因子としての意義は,悪性度の高いサブタイプにおいてその重要性は増すが,現時点では確立していないと最近の統合解析の結果から結論されている10)。HER2タイプの術前治療であるNeoALTTOにおいても,化学療法薬に抗HER2薬を2剤併用することによって有意にpCR率は上昇したが,期待された予後の改善は認められなかったと報告されている11)。pCRが得られた症例では比較的良好な予後が期待できるが,高いpCRが期待される化学療法レジメンを選択しても,疾患全体で必ずしも再発率の低下にはつながらないと考えられている。

(3)標準レジメン

 術前化学療法は,術後に行うべき化学療法のレジメンを術前に行うという原則に基づくと,サブタイプや進行度に応じて,AC,AC→タキサン,FEC→タキサン等のレジメンが用いられる(薬物CQ 15参照)。

 ホルモン陽性乳癌におけるpCR率は,Ki67が低い症例では3%程度に対して,高い症例では8~20%であった12)。術前内分泌療法と術前化学療法の効果を比較したランダム化第Ⅱ相比較試験が2試験行われているが,ホルモン陽性で増殖能が低い症例に対しては奏効率や乳房温存率は同等の効果であった13)。化学療法が不要な症例の選択に明確な基準はないが,上記の場合は,化学療法の奏効率や術後の再発抑制効果が低いために術前化学療法の適応にならない場合が多い(薬物CQ 1参照)。

 HER2タイプに対し,術前化学療法を行った場合,化学療法単独では25%であったpCR率が,トラスツズマブを併用すると,66.7%に上昇することを示したランダム化比較試験の結果14)が報告されて以来,トラスツズマブを化学療法に上乗せする試験が行われた。現在では抗HER2薬を2剤使用することにより,さらに高いpCR率が得られることが示されている。HER2タイプに対して術前治療を行う際には,化学療法薬にトラスツズマブを併用することが勧められる(薬物CQ 3参照)。

 トリプルネガティブタイプに対しては,カルボプラチンを中心としたプラチナ系化学療法薬を用いた第Ⅱ相試験が行われている。そのメタアナリシス15)およびわが国の試験16)でもカルボプラチンを上乗せすることによって,pCR率は有意に上昇すると報告されている。現時点では,標準治療とプラチナ系化学療法薬を用いた治療を比較した第Ⅲ相試験は行われていない(保険適応外)。

 新規レジメンの有効性:標準的な化学療法にカペシタビン,ゲムシタビン,ベバシズマブ,PARP阻害薬などの併用が検討されている。わが国ではCREATE—X(UMIN000000843)においてpCRが得られなかった症例に対するカペシタビン追加の有用性について検討され,その結果が待たれている。また,その他の化学療法薬や新規化学療法薬の開発に関しては,新しいスタイルの臨床試験の形態を導入して試みられている。

 実臨床において術前化学療法は,腫瘍径やリンパ節転移の臨床病期に加え,ホルモン感受性,HER2発現状況,増殖能などを考慮し,術後化学療法のレジメンと同様に標準的な化学療法を施行すべきである。わが国においても新規薬物療法レジメンの有効性を検討する臨床試験や新たなバイオマーカーを探索する臨床研究が行われているが,標準治療と異なる治療を行う際には,しかるべき臨床試験として行うべきである。

検索式・参考にした二次資料

 PubMedにて,Breast Neoplasms,operable breast cancer,Neoadjuvant Therapy,Preoperative Care,neoadjuvant,preoperative,Survival Analysis,Treatment Outcome,Survival Rate,relapse—free survival,disease—free survivalのキーワードを用いて検索した。

参考文献

1) Wolmark N, Wang J, Mamounas E, Bryant J, Fisher B. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer:nine—year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B—18. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;(30):96—102.
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2) Bear HD, Anderson S, Brown A, Smith R, Mamounas EP, Fisher B, et al;National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B—27. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide:preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B—27. J Clin Oncol. 2003;21(22):4165—74.
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