日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

HER2 陽性原発乳癌に対して術前化学療法を行う場合、化学療法薬と抗HER2 薬の併用は勧められるか (薬物療法・初期治療・ID10040)

CQ3 乳癌診療ガイドライン1治療編(013-016ページ)
推奨グレード A 化学療法薬とトラスツズマブの併用は勧められる。
C2 化学療法薬とトラスツズマブにほかの抗HER2薬を併用することは勧められない。

推奨グレードを決めるにあたって

 化学療法薬とトラスツズマブ併用の有用性は確立されており,グレードAとした。

 化学療法薬とトラスツズマブにほかの抗HER2薬を併用することで,pCR率を上昇させることは期待されるものの,予後を改善するという結果は得られていないため,グレードC2とした。

背景・目的

 HER2陽性乳癌は,特にホルモン受容体陰性の場合,化学療法薬に対する感受性が高く,術前薬物療法の適応になる症例が多い。ここではHER2陽性乳癌に対して化学療法薬に抗HER2薬を同時併用することにより,化学療法薬単独に比べてpCR率,乳房温存率および予後が改善するかについて検討した。

解 説

(1)化学療法薬vs化学療法薬+トラスツズマブ同時併用

 5つのランダム化比較試験のメタアナリシス(n=515)では,化学療法薬とトラスツズマブ同時併用は化学療法薬単独に比べ,pCR率は有意に改善(化学療法単独21%,トラスツズマブ併用38%,RR:1.85,95%CI:1.39—2.46)したが,乳房温存率は同等であった(化学療法単独58%,トラスツズマブ併用56%,RR:0.98,95%CI:0.80—1.19)1)。また,有害事象(好中球減少症,発熱性好中球減少症,心イベント,治療関連死亡)は両群間で有意差を認めなかったが,うっ血性心不全は化学療法単独群では発症せず,トラスツズマブ併用群で2例(0.9%)に認めた。メタアナリシスでは予後についての検討は行われなかったが,5つの試験のうち2つではトラスツズマブ追加による予後に対する影響について検討している。

 NOAHでは,235人のHER2陽性局所進行あるいは炎症性乳癌235人を対象とし,化学療法薬単独と化学療法薬+トラスツズマブ併用+術後トラスツズマブ(計1年)が比較され,観察期間中央値5.4年で,無再発生存期間は有意にトラスツズマブ併用で良好であった(化学療法単独43%,トラスツズマブ併用58%,HR:0.64,95%CI:0.44—0.93)。しかし,生存率には両群間に有意差はなかった(化学療法単独63%,トラスツズマブ併用74%)2)

 また,Buzdarらが報告した43人のランダム化比較試験 パクリタキセル(PAC)—フルオロウラシル/エピルビシン/シクロホスファミド(FEC)とこの化学療法にトラスツズマブの同時併用の比較3)においても,術後にトラスツズマブは使用されなかったが,トラスツズマブ併用は化学療法単独に比べ有意に予後を改善した。

(2)化学療法薬+トラスツズマブvs化学療法薬+トラスツズマブ+他の抗HER2薬

 化学療法薬と作用機序の異なる別の抗HER2薬〔ラパチニブ(保険適応外),ペルツズマブ(保険適応外)〕との併用,さらには化学療法薬+抗HER2薬の2剤併用(dual blockade)の効果が検討されている。

 化学療法薬にトラスツズマブおよびラパチニブを併用する試験は,Neo—ALTTO(n=435)4),CHER—LOB(n=121)5),CALGB 40601(n=296)6)およびNSABP B—41(n=529)7)で行われた。トラスツズマブとラパチニブとの比較については,pCR率はほぼ同等かラパチニブのほうがやや劣る結果であった。Neo—ALTTOでは,ラパチニブ群は,トラスツズマブ群に比べてpCR率が低く(25% vs 29%),ラパチニブ群では,グレード3の下痢や肝機能異常が有意に多かった。そのため化学療法とラパチニブの併用は基本的に勧められない。

 化学療法薬にラパチニブ+トラスツズマブを併用した場合,トラスツズマブもしくはラパチニブ単独併用に比べて,pCR率は上昇したものの,Neo—ALTTOの予後に関する報告では,ラパチニブ+トラスツズマブ併用群での予後改善は示されなかった8)

 ペルツズマブ+トラスツズマブは,NeoSPHERE(n=417)9)とTRYPHANA(n=225)10)で行われた。前者は,ドセタキセル+トラスツズマブ,ドセタキセル+トラスツズマブ+ペルツズマブ,トラスツズマブ+ペルツズマブ,ドセタキセル+ペルツズマブが比較された。後者は,FEC—ドセタキセルにトラスツズマブ+ペルツズマブ併用,FEC—ドセタキセルのドセタキセルの部分のみトラスツズマブ+ペルツズマブ併用,ドセタキセル+カルボプラチン+トラスツズマブ+ペルツズマブであった。2つの試験のいずれの群でもpCR率は,ペルツズマブを併用することにより上昇した(45.2~66.2%)。これらの試験では,心毒性や他の有害事象は増加しなかった。

 これらの結果から,化学療法薬+dual blockadeにより,化学療法薬+トラスツズマブよりも高いpCR率が得られることが期待される11)。しかし,Neo—ALTTOではdual blockadeで得られたpCR率の上昇は,無再発生存率および生存率の向上につながらず,pCR率の増加によって予後を改善するという結果は得られていない。

(3)併用する化学療法薬

 基本的には術前化学療法と術後化学療法のレジメンは同一という原則からは術前抗HER2療法は,アンスラサイクリンとタキサンの順次療法に,タキサン部分にトラスツズマブを同時併用する。アンスラサイクリンを含まないレジメンとしては,ドセタキセル+カルボプラチン+トラスツズマブ〔GENT(A)—1〕12)とパクリタキセル+カルボプラチン+トラスツズマブ13)の化学療法との併用の第Ⅱ相試験が行われており,良好なpCR率は報告されているが,術前治療では臨床試験以外では行うべきではない。

 術後治療の結果からトラスツズマブが予後を改善する効果は,化学療法薬との同時併用が順次併用よりも高いと考えられるため,術前療法を行う場合は,化学療法薬と抗HER2薬は,同時併用することが勧められる(現時点では保険適応はトラスツズマブのみ)。また,腫瘍径が小さく温存可能な場合も,術前化学療法と術後化学療法の比較では予後に差がないことから,術前に化学療法と抗HER2薬の併用を考慮してもよい。以上から,術前治療として抗HER2薬と化学療法薬の併用は推奨される。さらに,トラスツズマブは計1年使用することが基本であるため,術後にもトラスツズマブを継続使用する。術前に化学療法を併用しない抗HER2薬のみの治療については,高いレベルのエビデンスはないため,臨床試験以外では行うべきではない。

 検索式・参考にした二次資料

 PubMedにて,Breast Neoplasms,HER2,Human Epidermal Growth Factor Receptor 2,positive,overexpressing,“Receptor,erbB—2”,drug therapy,radiotherapy,Radiotherapy,trastuzumab,Combined Modality therapy,Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols,combining,concurrent,Preoperative,Neoadjuvantのキーワードを用いて検索した。San Antonio Breast Cancer Symposiumなどの国際学会での発表等はハンドサーチで検索し,NCCN Clinical Practice Guideline 2014 ver. 3およびUpToDate 2014を参考にした。

参考文献

1) Valachis A, Mauri D, Polyzos NP, Chlouverakis G, Mavroudis D, Georgoulias V. Trastuzumab combined to neoadjuvant chemotherapy in patients with HER2—positive breast cancer:a systematic review and meta—analysis. Breast. 2011;20(6):485—90.
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3) Buzdar AU, Valero V, Ibrahim NK, Francis D, Broglio KR, Theriault RL, et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5—fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2—positive operable breast cancer:an update of the initial randomized study population and data of additional patients treated with the same regimen. Clin Cancer Res. 2007;13(1):228—33.
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