日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

閉経前ホルモン受容体陽性乳癌に対する術後内分泌療法として、タモキシフェンおよびLH-RH アゴニストは勧められるか (薬物療法・初期治療・ID10050)

CQ4 乳癌診療ガイドライン1治療編(017-021ページ)
推奨グレード A 5年間のタモキシフェン投与は強く勧められる。
B 10年間のタモキシフェン投与は勧められる。
C1 タモキシフェンとLH—RHアゴニストの併用は行ってもよい。
C1 化学療法後に卵巣機能が回復した患者には,卵巣機能抑制療法を行ってもよい。
B 治療前は閉経前であったが,タモキシフェンの5年投与を完了し,閉経が確認された場合はアロマターゼ阻害薬の追加5年間投与が勧められる。

 推奨グレードを決めるにあたって

 タモキシフェン5年間投与の有用性は確立されており,グレードAとした。タモキシフェン10年間投与はATLASの結果,術後10年以降の再発率,死亡率を減少させることが明らかとなったためグレードBとしたが,長期投与による有害事象の増加があるため,リスク・ベネフィットを考えて適応を考える。タモキシフェン単独との比較では,35~40歳以下や化学療法後に卵巣機能が回復した患者には,LH—RHの追加の有用性が示唆されるが,部分集団解析結果であるため,グレードC1とした。

背景・目的

 閉経前ホルモン受容体陽性乳癌における術後タモキシフェン単独,LH—RHアゴニスト単独,タモキシフェンとLH—RHアゴニストの併用や化学療法を比較する多数のランダム化比較試験が行われている。タモキシフェン単独投与のエビデンス,LH—RHアゴニスト投与の臨床的意義について解説する。

解 説

(1)タモキシフェン単独治療

 EBCTCGによるメタアナリシスでは,術後5年間のタモキシフェン投与により,年齢,閉経状況,リンパ節転移や化学療法併用の有無にかかわらず,ホルモン受容体陽性乳癌において再発および死亡リスクが減少することが示された1)。有害事象として,タモキシフェンにより子宮内膜癌の発症がわずかに増加するが,乳癌死以外の死亡にタモキシフェンが関与している根拠はない2)。タモキシフェンの5年投与は,それより短い期間の投与より有効であるが1),5年以上タモキシフェンを投与することの有効性を示す根拠はないとされてきた。タモキシフェンの5年投与と5年以上投与を比較した2つの臨床試験(NSABP B—14,Scottish adjuvant tamoxifen)の結果では,タモキシフェン5年以上投与の有用性は認められなかった2)3)。一方で,タモキシフェンの5年投与と10年投与を比較したATLASでは,10年投与群で10年後以降の再発,死亡のリスクが有意に減少すると報告された(薬物CQ 8参照)。この試験では,全体の約1割の600人超が閉経前患者であったが,全体の結果と同様の再発抑制割合を示した4)。しかし,タモキシフェンの長期投与による有害事象の増加や子宮内膜癌のリスク上昇があるため,患者とリスク・ベネフィットについてよく話し合う必要がある。また,英国で行われたaTTomでも全体としてはATLASと同様の結果が得られているが,治療開始前閉経前患者に対する治療効果の情報は現在までに報告されていない。

(2)LH—RHアゴニスト投与の意義

 閉経前ホルモン受容体陽性乳癌においては卵巣由来の内因性エストロゲンレベルを低下させることが重要である。NSABP B—30では,術後化学療法によって閉経となった患者がそうでない患者と比較して生存率,無病生存率ともに有意に予後が改善し,化学療法による卵巣機能抑制が予後に影響している可能性が示唆された。卵巣機能抑制の方法として,卵巣摘出術や放射線照射による卵巣機能廃絶には手術侵襲や放射線による二次がんなどの副作用があり,可逆的な卵巣機能抑制作用を持つLH—RHアゴニストによる薬物療法が主流となっている。

①LH—RHアゴニスト単独療法
 ZIPPにおいてLH—RHアゴニストであるゴセレリン単独投与の有用性が示された(再発HR:0.66,95%CI:0.53—0.81)5)。また,ゴセレリンとCMFを比較した試験(ZEBRA,IBCSG Ⅷ)では,両群はDFS,OSにおいて同等で,化学療法と比較してもゴセレリンの有用性が示唆された6)7)。一方,LH—RHアゴニストの有用性を検討した16試験のメタアナリシスにおいて,LH—RHアゴニスト単独投与の検討が少数例(n=338)ながらも行われた8)。手術のみを行った場合と比較して相対的再発リスクの28%減少を認めたが,統計学的有意差は得られなかった(p=0.08)。したがって,現時点ではLH—RHアゴニスト単独療法を勧めるだけの根拠が十分ではない。

②LH—RHアゴニスト+タモキシフェン併用療法
 化学療法と卵巣機能抑制+タモキシフェン併用療法を比較した臨床試験が複数行われている。代表的なものとして,LH—RHアゴニスト+タモキシフェンとCMFを比較した試験(ABCSG—5)では,RFSは内分泌療法が優れていたが,OSは差がなかった9)。メタアナリシスにおいても,LH—RHアゴニスト±タモキシフェンは化学療法(主にCMF)と同等の効果であった8)

 一方,ZIPPにおいてタモキシフェン単独療法(n=879)に対するタモキシフェン+LH—RHアゴニスト併用療法(n=882)の優越性は示せなかった(HR:0.86,95%CI:0.66—1.13)5)。また,上記のメタアナリシスにおいてもタモキシフェン単独療法にLH—RHアゴニストを上乗せすることによる優越性は証明できなかったが(再発リスク:HR 0.85,再発後の死亡リスク:HR 0.84〕,化学療法を行った40歳以下の患者群に限ると,再発や死亡のリスクを有意に改善する可能性が示唆されている8)しかし,過去のこれら臨床試験では①ホルモン受容体評価の精度が低い,②術後化学療法としてCMF療法が広く使用されていたため,閉経となる確率が高く,これらの化学療法薬との併用では上乗せ効果に相違がみられる可能性がある,③LH—RHアゴニストの投与期間が2~3年と比較的短期間である,などの問題点があり,これらを考慮して試験結果を解釈する必要がある。

 SOFT(n=3,066)は,閉経前ホルモン受容体陽性乳癌患者を対象に,タモキシフェン5年,タモキシフェン+卵巣機能抑制(OFS)5年,エキセメスタン+OFS 5年の3群にランダムに割り付けられた10)。OFSの方法はLH—RHアゴニストのtriptorelin(未承認),卵巣摘出術あるいは放射線照射から選択可能で,化学療法を行わない場合は術後12週以内,化学療法を行った場合は終了後8カ月以内に血清エストラジオール値が閉経前の状態に回復していることが適格条件であった。観察期間中央値67カ月における5年DFS割合は,タモキシフェン単独の84.7%に対してタモキシフェン+OFSでは86.6%(HR:0.83,95%CI:0.66—1.04)で,有意差は認められなかった。患者の46.7%は術後化学療法なしであったが,これらの5年無乳癌生存割合はタモキシフェン単独の95.8%に対してタモキシフェン+OFSでは95.1%(HR:0.95,95%CI:0.54—1.69)と両群とも予後良好であり,OFSを加える意義は認められなかった。一方,化学療法を行った集団(53.3%)では,タモキシフェン単独の76.0%に対してタモキシフェン+OFSでは82.5%(HR:0.78,95%CI:0.60—1.02)であり22%の乳癌再発リスク低下が認められた。また,35歳未満の患者では,タモキシフェン単独の5年無乳癌生存割合が67.7%に対してタモキシフェン+OFSでは78.9%であった。しかしOFSを加えることによりGrade 3以上の有害事象は上昇し(23.7% vs 31.3%),ほてり,発汗,性欲減退,腟乾燥,不眠,うつ,骨筋症状,高血圧,糖尿病,骨粗鬆症などの頻度が上昇した。QOLは全体では変わらなかったが,内分泌症状と性機能に関してはタモキシフェン+OFS群で低下し,この差は治療開始2年の間に最も大きく,5年目には消失した13)。これは化学療法を受けていないリンパ節転移陰性,閉経前ホルモン受容体陽性乳癌患者を対象としてタモキシフェン5年,タモキシフェン+OFS 5年を比較したE3193(n=345)のQOL評価と同じ結果であった11)

 タモキシフェンとLH—RHアゴニストの併用は,タモキシフェン単独と比較すると,35~40歳以下や化学療法後に卵巣機能が回復した患者には,再発抑制効果を認めるが,更年期障害,性機能障害,骨粗鬆症などの有害事象が増加するため適応をよく考えて使用する。

③化学療法後のLH—RHアゴニスト追加療法
 閉経前ホルモン受容体陽性乳癌に対する,化学療法後の卵巣機能抑制療法の追加効果を検討した試験は3つある。1つ目はINT 0101で,リンパ節転移陽性乳癌に対するCAF 6サイクル,CAF後ゴセレリン5年,CAF後ゴセレリン+タモキシフェン5年の比較試験で,全体ではゴセレリンの追加効果を認めなかったものの,サブセット解析では40歳未満においてDFSの改善が示唆された12)。この試験では,月経状況別のサブグループ解析がなされており,月経継続群に関しては,CAF群とCAF後ゴセレリン単独投与群との間で有意なRFSの差が認められるが,CAF後無月経となった患者ではゴセレリン追加の効果は認められなかった12)。2つ目はIBCSG Ⅷで,リンパ節転移陰性乳癌に対する,ゴセレリン2年間,CMF単独,CMF後ゴセレリン18カ月間追加の3群の比較試験である。CMF単独やゴセレリン単独と比べ,CMFへのLH—RHアゴニストの追加効果を認め,特に39歳以下でその効果は顕著であった13)。3つ目の,化学療法(FAC/FEC,CMF)単独と化学療法後に卵巣機能抑制療法〔卵巣放射線照射,triptorelin(LH—RHアゴニスト)3年〕を追加する群を比較する試験でも同様の結果であった14)。ホルモン受容体陽性乳癌に対象を限ったメタアナリシス(n=2,741)では,化学療法後(±タモキシフェン)にLH—RHアゴニストを追加することにより,再発率,死亡率ともに有意な改善を認めた8)。SOFTでは前述のように術後化学療法を行った場合,または35歳以下の場合に,卵巣機能抑制を追加する意義が最も大きかった10)

 化学療法を行っても月経が継続している患者では,卵巣機能抑制療法を行うことにより予後が改善される可能性はある。特に40歳未満では化学療法で無月経になる頻度が低く,月経が回復する割合も決して低くはない。化学療法によって,どの程度無月経が誘発されるかは年齢により違いがある。39歳以下においては無月経が誘発されるのは40%にしかすぎないが,40歳以上の患者ではCMF治療により90%の患者に無月経が誘発される(IBCSG Ⅷ)15)。しかし,現在主流の化学療法はCMFではない。AC/EC,FEC,TC等ではシクロホスファミドの投与は静注でしかも投与量も少ないため,40歳以上の化学療法による閉経率はCMFにて報告された90%より低率と考えられる。閉経か否かは血清FSH(卵胞刺激ホルモン)値と血清エストラジオール値を参考にして臨床的に判断することが多いが,タモキシフェンを投与するとFSHがときに上昇するため,月経状態の判定が血液検査の結果からでは困難である。したがって,40歳以上の患者であっても化学療法後に月経が継続している,あるいは再開した場合にはLH—RHアゴニスト追加を考慮してもよい。

(3)タモキシフェン5年投与完了後,アロマターゼ阻害薬併用の意義

 遅くともタモキシフェン5年投与完了までに閉経した早期乳癌患者を対象としたMA. 17では,レトロゾールを5年間追加することで,経過観察群と比較し有意にDFSの改善を認めている16)。この試験に登録された1,241人がタモキシフェン開始時には閉経前であり,タモキシフェン完了までに閉経していれば,レトロゾールを5年間追加することで再発リスクを75%減少(HR:0.25,95%CI:0.13—0.46)できる。この効果はリンパ節転移の有無にかかわらず認められ,低,高リスクいずれの患者にも有効である。同様にアナストロゾール,エキセメスタンの内服期間延長の有用性が報告されている。タモキシフェンとアロマターゼ阻害薬の使い分けに関して,再発リスクにかかわらず,アロマターゼ阻害薬の5年間追加が勧められる。

 以上より,閉経前ホルモン受容体陽性乳癌に対する術後内分泌療法はタモキシフェン単独5年間か10年間が適切と考えられる。また,タモキシフェンの5年投与完了時に閉経したものについては,アロマターゼ阻害薬の5年間追加が勧められる。

検索式・参考にした二次資料

 PubMedにて,Breast Neoplasms,Premenopause,premenopausal,“Chemotherapy,Adjuvant”,adjuvant chemotherapy,adjuvant therapy,Tamoxifen,Goserelin,LHRH analog,Gonadotropin—Releasing Hormone,monotherapy,single—agent,alone,Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols,Drug Administration Schedule,combiningのキーワードを用いて検索した。

参考文献

1) Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group(EBCTCG), Davies C, Godwin J, Gray R, Clarke M, Cutter D, et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen:patient—level meta—analysis of randomised trials. Lancet. 2011;378(9793):771—84.
→PubMed

2) Fisher B, Dignam J, Bryant J, Wolmark N. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node—negative breast cancer:updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B—14 randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2001;93(9):684—90.
→PubMed

3) Stewart HJ, Prescott RJ, Forrest AP. Scottish adjuvant tamoxifen trial:a randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst. 2001;93(6):456—62.
→PubMed

4) Davies C, Pan H, Godwin J, Gray R, Arriagada R, Raina V, et al;Adjuvant Tamoxifen:Longer Against Shorter(ATLAS)Collaborative Group. Long—term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor—positive breast cancer:ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013;381(9869):805—16.
→PubMed

5) Hackshaw A, Baum M, Fornander T, Nordenskjold B, Nicolucci A, Monson K, et al. Long—term effectiveness of adjuvant goserelin in premenopausal women with early breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2009;101(5):341—9.
→PubMed

6) Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W, Blamey R, Cuzick J, Namer M, et al;Zoladex Early Breast Cancer Research Association Study. Goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy in premenopausal patients with node—positive breast cancer:The Zoladex Early Breast Cancer Research Association Study. J Clin Oncol. 2002;20(24):4628—35.
→PubMed

7) International Breast Cancer Study Group(IBCSG), Castiglione—Gertsch M, O’Neill A, Price KN, Goldhirsch A, Coates AS, Colleoni M, et al. Adjuvant chemotherapy followed by goserelin versus either modality alone for premenopausal lymph node—negative breast cancer:a randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2003;95(24):1833—46.
→PubMed

8) LHRH—agonists in Early Breast Cancer Overview group, Cuzick J, Ambroisine L, Davidson N, Jakesz R, Kaufmann M, et al. Use of luteinising—hormone—releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone—receptor—positive breast cancer:a meta—analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet. 2007;369(9574):1711—23.
→PubMed

9) Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E, Gnant M, Menzel C, Bauernhofer T, et al;Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 5. Randomized adjuvant trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil:evidence for the superiority of treatment with endocrine blockade in premenopausal patients with hormone—responsive breast cancer―Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 5. J Clin Oncol. 2002;20(24):4621—7.
→PubMed

10) Francis PA, Regan MM, Fleming GF, Láng I, Ciruelos E, Bellet M, et al;SOFT Investigators;International Breast Cancer Study Group. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2015;372(5):436—46.
→PubMed

11) Tevaarwerk AJ, Wang M, Zhao F, Fetting JH, Cella D, Wagner LI, et al. Phase Ⅲ comparison of tamoxifen versus tamoxifen plus ovarian function suppression in premenopausal women with node—negative, hormone receptor—positive breast cancer(E—3193, INT—0142):a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2014;32(35):3948—58.
→PubMed

12) Davidson NE, O’Neill AM, Vukov AM, Osborne CK, Martino S, White DR, et al. Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph node—positive, steroid hormone receptor—positive breast cancer:results from INT 0101(E5188). J Clin Oncol. 2005;23(25):5973—82.
→PubMed

13) Karlsson P, Sun Z, Braun D, Price KN, Castiglione—Gertsch M, Rabaglio M, et al. Long—term results of International Breast Cancer Study Group Trial Ⅷ:adjuvant chemotherapy plus goserelin compared with either therapy alone for premenopausal patients with node—negative breast cancer. Ann Oncol. 2011;22(10):2216—26.
→PubMed

14) Arriagada R, Lê MG, Spielmann M, Mauriac L, Bonneterre J, Namer M, et al. Randomized trial of adjuvant ovarian suppression in 926 premenopausal patients with early breast cancer treated with adjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2005;16(3):389—96.
→PubMed

15) Bernhard J, Zahrieh D, Castiglione—Gertsch M, Hürny C, Gelber RD, Forbes JF, et al;International Breast Cancer Study Group Trial Ⅷ. Adjuvant chemotherapy followed by goserelin compared with either modality alone:the impact on amenorrhea, hot flashes, and quality of life in premenopausal patients―the International Breast Cancer Study Group Trial Ⅷ. J Clin Oncol. 2007;25(3):263—70.
→PubMed

16) Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor—positive breast cancer:updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst. 2005;97(17):1262—71.
→PubMed

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