日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

閉経後ホルモン受容体陽性乳癌の術後内分泌療法としてタモキシフェンもしくはトレミフェンは勧められるか (薬物療法・初期治療・ID10090)

CQ8 乳癌診療ガイドライン1治療編(033-036ページ)
推奨グレード A アロマターゼ阻害薬の有害事象が懸念される場合,タモキシフェンもしくはトレミフェンの5年投与が強く勧められる。
B 術後療法として,タモキシフェンの10年投与が勧められる。

推奨グレードを決めるにあたって

 閉経後ホルモン受容体陽性乳癌ではアロマターゼ阻害薬の5年投与が推奨されるが,その有害事象が懸念される場合は,タモキシフェンの投与が標準の治療となるため,グレードAとした。

 ATLASとaTTomの結果,タモキシフェン10年投与の有効性が示されたため,グレードBとした。

背景・目的

 閉経後ホルモン受容体陽性乳癌の標準的術後内分泌療法はタモキシフェンの5年投与であったが,ランダム化比較試験により,OSの改善は明らかでないものの,DFSを統計学的に有意に改善することが示されたため,アロマターゼ阻害薬を含む治療法が標準治療となった。しかしながら,タモキシフェンとのDFSの差はあまり大きくはない。また,アロマターゼ阻害薬とタモキシフェンでは有害事象が異なる。そのため,閉経後ホルモン受容体陽性乳癌に対する術後内分泌療法としての,タモキシフェンを含むSERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター:エストロゲン受容体に作用するが,臓器によりアゴニストになるかアンタゴニストになるかが異なる薬剤)の位置付けを検討することを目的とした。

解 説

 EBCTCGによるメタアナリシスにおいて,ホルモン受容体陽性乳癌に対する術後5年間のタモキシフェン投与によって,年齢,閉経状況,リンパ節転移や化学療法併用の有無にかかわらず,術後15年間にわたる年次再発リスクを39%減少〔リスク比:0.61,95%CI:0.64—0.75〕させ,年次乳癌死亡リスクを30%減少(リスク比:0.70,95%CI:0.57—0.65)させた1)

 一方,ATACとBIG 1—98のタモキシフェンの5年投与とアロマターゼ阻害薬の5年投与の比較を統合したメタアナリシスの結果では,観察期間平均5.8年の時点でアロマターゼ阻害薬はタモキシフェンに比較し,再発リスクを23%減少(リスク比:0.77,SE 0.05)させたが,乳癌による死亡は有意に減少させることができなかった(リスク比:0.89,SE 0.07)2)

 レトロゾール2年治療後にタモキシフェンにスイッチして合計5年治療した群は,レトロゾール5年単独群と比較して再発イベントに有意な差はなかった3)

 したがって薬剤の選択の際には,患者の併存症ならびにアロマターゼ阻害薬とタモキシフェンの有害事象の違いについても考慮する必要がある。タモキシフェンの5年投与と比較すると,アロマターゼ阻害薬の5年投与や,タモキシフェンを2~3年投与してからアロマターゼ阻害薬に切り替えた場合では,骨折率はおおむね1.4~1.5倍になる4)~8)。タモキシフェンの5年投与の骨折率が報告により1~7.7%と大きく異なっているため,日常臨床では対象となる患者の骨折リスクを検討する必要がある。日本人においては,アロマターゼ阻害薬による骨折率の明らかな増加は観察されていないものの9),骨代謝に悪影響を与えることが示唆されている10)

 静脈血栓症は,タモキシフェンでアロマターゼ阻害薬よりも1.5~2倍増加する5)6)8)。深部静脈血栓症の発症率は,タモキシフェンで1~2.5%程度であり,絶対値では1%以下程度の差となる。日本人においては,タモキシフェンによる静脈血栓症の明らかな増加は観察されていないものの9),高リスク患者では注意が必要である。

 ほてりや腟分泌物などの症状がタモキシフェンでより多いことは明らかである。タモキシフェンの5年投与とタモキシフェンの非投与を比較したEBCTCGのメタアナリシスによると,重大な有害事象である子宮内膜癌の発症率は高齢者ほど高く,55~69歳で発症率は3.8% vs 1.1%であり,タモキシフェンの5年投与により2.6%増加(95%CI:1.4—3.8)する1)。直接比較のデータでは,アロマターゼ阻害薬の子宮内膜癌の発症率はタモキシフェンの数分の一である5)~8)。報告されたイベント数が少ないため,正確な差を把握するのは困難であるものの,EBCTCGの対象群と同等以下と推察される。日本人では欧米人より子宮内膜癌の発症率が低いため,絶対値の差は少なくなると考えられる。

 ホルモン受容体陽性乳癌患者(n=6,846)に対するタモキシフェン10年投与と5年投与を比較したATLASでは,10年投与群が術後10年以降の再発率を3.7%(リスク比:0.75,95%CI:0.62—0.90),死亡率を2.8%(リスク比:0.71,95%CI:0.58—0.88)減少させた。再発リスク,乳癌死亡リスクのいずれもタモキシフェン継続の効果は治療開始10年目以降で顕著になっている。有害事象は対側乳癌(リスク比:0.88,95%CI:0.77—1.00)と虚血性心疾患(リスク比:0.76,95%CI:0.60—0.95)を有意に抑制したが,子宮内膜癌(リスク比:1.74,95%CI:1.30—2.34)と肺塞栓(リスク比:1.87,95%CI:1.13—3.07)の発生率はタモキシフェン10年投与群で有意に高かった11)

 aTTom(n=6,953)でもタモキシフェン10年投与群で再発率を低下(リスク比:0.85,95%CI:0.76—0.95)させ,投与10年目以降の乳癌死亡率を低下(リスク比:0.85,95%CI:0.76—0.95)させた12)

 ATLASとaTTomの統合解析(n=17,477)の結果,10年投与群で乳癌死亡率比は25%(リスク比:0.75,95%CI:0.65—0.86)低下させることが示された。

 サンプルサイズが大きく追跡期間の長いATLAS,aTTom両試験の結果を受けて,2014年ASCOのガイドラインでは閉経後乳癌患者に対するタモキシフェンの10年投与が推奨されるに至った13)

 術後内分泌療法における有用性が示された他のSERMとしてトレミフェンがある。トレミフェンの5年投与とタモキシフェンの5年投与の4つのランダム化比較試験とそのメタアナリシスが報告されている14)~17)。観察期間の中央値が短いものの(3.4~6年),いずれの試験においても効果はタモキシフェンとほぼ同等と考えられる。有害事象やQOLもほぼ同等であった。

 以上より,再発リスクが低い場合には,アロマターゼ阻害薬とタモキシフェンの再発リスクにおける絶対値の差は小さく,大規模臨床試験の結果を受けてタモキシフェンの10年投与が推奨されたため,併存症や投与した際の有害事象を考慮して,タモキシフェンを投与することは妥当である。

 また,同じSERMであるトレミフェンもタモキシフェンと同等の効果および有害事象を有すると考えられるため,使用を考慮してもよい。その他のSERMに関しては,乳癌再発予防に有用であるという報告はみられないため,この目的で使用してはならない。

検索式・参考にした二次資料

 PubMedにて,Breast Neoplasms/drug therapy,Tamoxifen,Toremifene,postmenopause,Agedのキーワードを掛け合わせ検索し,さらに検索結果から症例報告を除いた治療に関する文献に限定した。また,薬物CQ 8を参考にした。

参考文献

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