日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

原発乳癌に対してアンスラサイクリンを含まない術後化学療法は勧められるか (薬物療法・初期治療・ID10110)

CQ10 乳癌診療ガイドライン1治療編(040-042ページ)
推奨グレード B アンスラサイクリンを含まない治療を選択肢に加えることは勧められる。

背景・目的

 術後多剤併用化学療法は外科療法単独と比較して再発率,死亡率の減少をもたらす1)。この効果は特に若年者において顕著である。腋窩リンパ節転移陽性・陰性にかかわらず術後化学療法は効果が期待でき,アンスラサイクリン系薬剤がその中心をなしてきた1)。しかし,アンスラサイクリンには心毒性や白血病の二次がんなど好ましくない有害事象があり,アンスラサイクリンを含まない術後化学療法の検討が行われている。

解 説

 早期乳癌患者100,000人を対象としたEBCTCGのメタアナリシスによれば,CAF療法,AC療法,CMF療法は,年間乳癌死亡率をそれぞれ36%,22%,24%減少させる1)。CAF療法やCEF療法などのアンスラサイクリンを含むレジメンは,CMFと比較して乳癌死亡の相対リスクを22%改善するが,AC療法やEC療法とCMF療法は同等の効果である1)~4)。US Oncology 9735(n=1,016)は術後TC(ドセタキセル+シクロホスファミド)とACとの比較試験であり,追跡期間中央値7年でのフォローアップデータでは,7年無病生存率81% vs 75%,7年生存率87% vs 82%といずれもTCが有意に優れていた5)。しかし,TCとアンスラサイクリン・タキサン併用治療との優劣が不明であり,現在,US OncologyによるTCとTAC(TC+ドキソルビシン)の比較試験(USO 06090 phase Ⅲ trial)が進行中である。この試験結果により術後化学療法におけるアンスラサイクリンを含まないレジメンの有用性がさらに明らかになると思われる。また,術後にアンスラサイクリン・タキサン併用レジメンとタキサン単独を比較したN—SAS BC02では,タキサン単独がAC→タキサンに劣らないことが示唆された6)。また,Shulmanらが行ったCALGB 40101(Alliance)では,腋窩リンパ節0~1個陽性の3,871人の術後乳癌患者において,パクリタキセル単独(毎週投与またはdose—dense 2週毎投与)のAC療法(3週毎投与またはdose—dense 2週毎投与)に対する非劣性を検証したが,非劣性は証明されなかった(HR:1.26,片側検定95% CI:1.48)7)。したがって,パクリタキセル単独はAC療法に劣る可能性があり注意が必要である。

 術後CEFとCMFを比較したMA.5において,HER2増幅群ではCEFがCMFと比べて10年無再発生存率(HR:0.52,95%CI:0.34—0.80,p=0.003),10年生存率(HR:0.65,95%CI:0.42—1.02,p=0.06)ともに優れていたが,HER2非増幅群ではRFS(HR:0.91,95%CI:0.71—1.18,p=0.49),OS(HR:1.06,95%CI:0.83—1.44,p=0.68)は2つの治療間で差がなかった8)。すなわちHER2の状況がアンスラサイクリンの効果予測因子となり得ることが示唆された。また,CMFとアンスラサイクリンを含むレジメンを比較した臨床試験の統合解析では,HER2 遺伝子増幅や,TOP2A 遺伝子増幅,欠損のある乳癌患者においてアンスラサイクリンを含むレジメンの効果がCMFより高いことが示唆されている9)~11)HER2 遺伝子増幅がなくTOP2A 遺伝子増幅,欠損のない症例ではアンスラサイクリンを含むレジメンとCMFの間で大きな効果の違いは認めていない9)。アンスラサイクリンの標的は細胞内のトポイソメラーゼⅡαであるため,その遺伝子(TOP2A)の異常がアンスラサイクリンの効果予測因子となると示唆される。HER2陽性例を対象としたBCIRG 006でのTOP2A遺伝子増幅に関する層別解析では,増幅のみられる群でアンスラサイクリン→タキサン治療がトラスツズマブ併用治療と同等の再発予防効果を示し,アンスラサイクリンを含むレジメンに感受性が高いことが示唆された12)。一方で,カルボプラチン,ドセタキセル同時併用がドキソルビシン,ドセタキセルの順次療法と比較しても,効果対安全性の観点から有用であることが示されており,HE2陽性原発乳癌の術後化学療法の選択肢として推奨される13)

 以上より,アンスラサイクリンを含まないレジメンに関するエビデンスは少ないが,HER2陰性の乳癌患者で再発リスクの少ないものにはCMFやタキサン単独化学療法が選択肢となり得る。また,TC4サイクルはAC4サイクルに比べ再発率,生存率ともに勝っており,日常診療での選択肢の一つとして推奨できる。HER2陽性原発乳癌ではアンスラサイクリンを含まないレジメンであるカルボプラチンとドセタキセルの併用療法が選択肢の一つとして勧められる。HER2やトポイソメラーゼⅡαの状況とアンスラサイクリンの効果の相関を示唆する報告がみられるが,いずれも過去の組織検体を用いた後ろ向き研究であり,現時点ではアンスラサイクリン治療の選択を決定するバイオマーカーとして確立していない。

検索式・参考にした二次資料

 PubMedで,Breast Neoplasms,Chemotherapy,Adjuvant,adjuvant chemotherapy,Postoperative Care,Postoperative Period,postoperative,Doxorubicin,Anthracyclines,Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols,Survival Analysis,disease—free survival,relapse—free survival,Survival Rate,Treatment Outcomeのキーワードを用いて検索した。

参考文献

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