日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

原発乳癌に対する術後薬物療法として、経口フッ化ピリミジンは勧められるか (薬物療法・初期治療・ID10130)

CQ12 乳癌診療ガイドライン1治療編(047-050ページ)
推奨グレード C1 術後薬物療法として,UFTを考慮してもよい。

推奨グレードを決めるにあたって

 わが国より術後UFTの有用性に関する複数のランダム化比較試験と統合解析の結果が報告されている。非投与群よりもUFT投与群で予後が良い傾向がみられ,CMFを対照とした試験では非劣性は証明されなかったもののほぼ同等の効果であることが示唆されているため,グレードC1とした。

背景・目的

 わが国では現在,乳癌に対して使用可能な経口フッ化ピリミジンとして,テガフールや日本で開発されたUFT(テガフールとウラシルの合剤),フルオロウラシルの前駆体であるドキシフルリジン,さらにカペシタビン,S-1(テガフールとギメラシルとオテラシルカリウムの合剤)がある。術後薬物療法としての経口フッ化ピリミジンを検討する臨床試験が複数行われており,その予後改善効果について検討した。

解 説

(1)UFTによる術後薬物療法

 1988~1992年に北海道,東北,関東,西日本で行われた試験を統合した結果では,UFTの1~2年投与群が非投与群に比べ,5年無病生存率において優れている傾向がみられたものの(86.5% vs 83.3%,95%CI:記載なし,p=0.06),5年生存率には有意差を認めなかった(93.8% vs 92.6%,p=0.33)1)。1992~1995年に症例集積を行ったACETBCの6試験を統合した解析では,2年間のUFT投与群で非投与群に比して5年生存率が有意に良好であった(95.9% vs 94.0%,95%CI:記載なし,p=0.04)2)

 リンパ節転移陽性乳癌を対象にCMF+タモキシフェンと2年間のUFT+タモキシフェンを比較したわが国の試験(CUBC)では,CMFに対するUFTの非劣性を示すことができなかったが,5年無再発生存率や5年生存率はほぼ同等であった3)。リンパ節転移陰性乳癌を対象としてCMFと2年間のUFTを比較したわが国の試験(N-SAS BC01)でもUFTの非劣性を証明できなかったが,両群の5年無再発生存率や5年生存率はほぼ同等であった。有害事象はUFTで肝機能異常が多いものの白血球減少と脱毛はCMFで有意に多く出現し,治療中のQOLはUFT群で良好であった4)

 現在わが国において,ER陽性HER2陰性乳癌に対して術後化学療法や放射線治療などの標準的治療が終了した後に内分泌療法を5年間施行する群と,内分泌療法にS-1を1年間併用する群の比較試験が行われている(POTENT:UMIN000003969)。

(2)ドキシフルリジンによる術後薬物療法

 ドキシフルリジンの術後薬物療法としての効果を検討する臨床試験は,術後に無治療の群とドキシフルリジンを28週目まで投与する群(ドキシフルリジン継続投与と間欠投与する2つの方法が行われた)を比較した第Ⅲ相臨床試験が1件報告されている(5’—BC,n=1,217)。ドキシフルリジンを投与した群と非投与群での比較では,8年無病生存率と生存率はともに差を認めなかった5)。術後治療としてドキシフルリジン単独とドキシフルリジン+シクロホスファミド併用治療を比較した試験6)では,併用群で5年無病生存率が有意に良好だったが,毒性も強く,対照治療であるドキシフルリジン単独の術後治療としての位置付けが不明確なことが問題である。以上により術後化学療法としてドキシフルリジンを用いることは勧められない。

(3)カペシタビンによる術後薬物療法

 65歳以上の高齢者乳癌の術後治療として,標準治療(CMF 6サイクル,AC 4サイクル)と短期間経口カペシタビン(2投1休,6サイクル)を比較し,カペシタビンの非劣性を証明しようとしたCALGB 49907では,3年無再発生存率(68% vs 85%),3年生存率(86% vs 91%)ともにカペシタビンが有意に劣っていた7)。ICE(GBG 32,BIG 4-04)では65歳以上の高齢者の標準的な化学療法に適さない乳癌の治療としてibandronate(未承認)にカペシタビン(2週間投与1週間休薬,6サイクル)の上乗せの優越性を検証するランダム化試験が2014年のSABCSにて報告された。ホルモン受容体陽性の症例では内分泌療法が行われた。5年無再発生存率は併用で79%,単剤では75%,(HR:1.04,95%CI:0.84-1.29)であり有意な改善は認められなかった8)高齢者でもカペシタビンではなく標準治療が推奨される(薬物CQ 27参照)

 また,標準治療とカペシタビンの併用の有用性を検討した2つの臨床研究が行われている。FinXXにおいてドセタキセルfollowed by CEFとTX(ドセタキセル+カペシタビン)followed by CEXの比較検討が行われた9)。プライマリーエンドポイントである無病生存期間に関しては,全体
ではカペシタビン併用による有意な改善は認めなかったが(HR:0.79,95%CI:0.60-1.04),トリプルネガティブでは改善を認めた(HR:0.48,95%CI:0.26-0.88)。US Oncology 01062では,AC followed by TとAC followed by XTの比較検討が行われた。カペシタビン併用によってプライマリーエンドポイントである無病生存期間の有意な改善は認めなかった(HR:0.84,95%CI:0.67-1.05)10)。探索的な解析ではKi67高値群において無病生存期間と生存期間の改善を認めた。

(4)早期乳癌患者に対する化学療法のメタアナリシス

 早期乳癌患者100,000人を対象としたEBCTCGのメタアナリシスによれば,CAF療法,AC療法,CMF療法は,年間乳癌死亡率をそれぞれ36%,22%,24%減少させる。CAF療法やCEF療法などのアンスラサイクリンを含むレジメンは,CMF療法と比較して乳癌死亡の相対リスクを22%改善するが,AC療法やEC療法とCMF療法は同等の効果である11)

(5)癌治療における経口化学療法薬について

 癌薬物療法において静注療法に比べて経口療法が利便性から患者に好まれる12)13)。また,経口フッ化ピリミジンでは脱毛の発現は少なく,わが国で実施されたN—SAS BC01では,CMF療法群55.2%に対してUFT群9.7%(p<0.01)であった。CUBCにおいてもCMF療法群39.3%に対してUFT群2.3%(p<0.001)であった。脱毛は外観を大きく変化させるため,化学療法による脱毛を経験した乳癌の女性は心に痛手を負い苦痛を感じている14)。また,社会活動にも影響がみられ,仕事の継続や職場への復帰に問題を生じ得ることが報告されている。わが国においても国立がん研究センター中央病院において外来通院治療を受けた患者638人に,化学療法を受けた際に苦痛と感じる副作用についてアンケートが実施された。そのうち乳癌患者174人の最も苦痛と感じる副作用は脱毛であった15)

 以上より,術後薬物療法において,UFT 2年間の単独療法は手術単独に勝る可能性が高く,CMFとほぼ同等の効果が得られる可能性があるため,治療選択肢として検討してもよい。

検索式・参考にした二次資料

 PubMedにて,Breast Neoplasms,“Chemotherapy,Adjuvant”,Postoperative Care,Postoperative Period,Drug Administration Schedule,Fluorouracil,capecitabine,doxifluridine,oral uracil—tegafur,UFTのキーワードを用いて検索した。

参考文献

1) Kasumi F, Yoshimoto M, Uchino J, Abe R, Nomura Y, Sugimachi K, et al. Meta‒analysis of five studies on tegafur plus uracil(UFT)as post‒operative adjuvant chemotherapy for breast cancer. Oncology. 2003;64(2):146‒53.
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2) Noguchi S, Koyama H, Uchino J, Abe R, Miura S, Sugimachi K, et al. Postoperative adjuvant therapy with tamoxifen, tegafur plus uracil, or both in women with node‒negative breast cancer:a pooled analysis of six randomized controlled trials. J Clin Oncol. 2005;23(10):2172‒84.
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3) Park Y, Okamura K, Mitsuyama S, Saito T, Koh J, Kyono S, et al. Uracil‒tegafur and tamoxifen vs cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil, and tamoxifen in post‒operative adjuvant therapy for stage Ⅰ, Ⅱ, or ⅢA lymph node‒positive breast cancer:a comparative study. Br J Cancer. 2009;101(4):598‒604.
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4) Watanabe T, Sano M, Takashima S, Kitaya T, Tokuda Y, Yoshimoto M, et al. Oral uracil and tegafur compared with classic cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil as postoperative chemotherapy in patients with node‒negative, high‒risk breast cancer:National Surgical Adjuvant Study for Breast Cancer 01 Trial. J Clin Oncol. 2009;27(9):1368‒74.
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5) Tominaga T, Toi M, Abe O, Ohashi Y, Uchino J, Hayasaka H, et al;5ʼ‒BC Study Group (5ʼ‒DFUR Adjuvant Chemotherapy for Breast Cancer Study Group). The effect of adjuvant 5ʼ‒deoxy‒5‒fluorouridine in early stage breast cancer patients:results from a multicenter randomized controlled trial. Int J Oncol. 2002;20(3):517‒25.
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6) Tominaga T, Koyama H, Toge T, Miura S, Sugimachi K, Yamaguchi S, et al. Randomized controlled trial comparing oral doxifluridine plus oral cyclophosphamide with doxifluridine alone in women with node‒positive breast cancer after primary surgery. J Clin Oncol. 2003;21(6):991‒8.
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8) von Minckwitz G, Reimer T, Potenberg J, Conrad B, Schürer U, Eidtmann H, et al. The phase Ⅲ ICE study:adjuvant ibandronate with or with capecitabine in elderly patients with moderate or high risk cancer(GBG32, BIG 4‒04)Abstracts:Thirty‒Seventh Annual CTRC‒AACR San Antonio Breast Cancer Symposium;December 9‒13, 2014;Abstract S3‒04.

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10) J O’ Shaughnessy, D Paul, C Stokoe, J Pippen Jr, JL Blum, L Krekow, et al. General Session 4. Abstract S4‒2:First Efficacy Results of a Randomized, Open‒Label, Phase Ⅲ Study of Adjuvant Doxorubicin Plus Cyclophosphamide, Followed by Docetaxel with or without Capecitabine, in High‒Risk Early Breast Cancer. Abstracts:Thirty‒Third Annual CTRC‒AACR San Antonio Breast Cancer Symposium‒‒Dec 8‒12, 2010;San Antonio, TX. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl):Abstract nr S4‒2.

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