日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

原発乳癌に対して予後改善を目的としてビスフォスフォネートは勧められるか (薬物療法・初期治療・ID10150)

CQ14 乳癌診療ガイドライン1治療編(055-058ページ)
推奨グレード C2 原発乳癌にビスフォスフォネートを使用することで予後が改善するという確実な証拠はなく,その使用は基本的に勧められない。

推奨グレードを決めるにあたって

 原発乳癌でのビスフォスフォネート使用は,閉経後の患者に関してDFSやOSを延長する可能性が残されているものの,部分集団解析の結果であり,有害事象を考えると現状では推奨できず,グレードC2とした。

背景・目的

 ビスフォスフォネートは破骨細胞の活動を抑制するのみでなく,基礎研究で抗腫瘍作用を有していることが報告されており,原発乳癌におけるビスフォスフォネートを用いた比較試験の統合解析で閉経後乳癌患者における再発率,死亡率の減少が示唆されているものの部分解析結果であり,閉経後乳癌を対象とした前向き試験の結果はない。

解 説

 Dielらは遠隔転移を有さない乳癌患者302人をclodronate群(未承認)(1,600 mg/日,2年間内服)と対照群にランダムに割り付けた1)。遠隔転移はclodronate群で21人,対照群で42人に認められた(HR,95%CIともに不明,p<0.001)。骨転移も内臓転移もその頻度はclodronate群のほうが対照群より低かった(骨転移,内臓転移いずれもHR,95%CIともに不明,p=0.003)。clodronate群では6人が死亡したのに対して,対照群では22人が死亡した(HR,95%CIともに不明,p=0.001)。

 Powlesらは手術可能なStageⅠ~Ⅲの乳癌患者1,069人をclodronate群とプラセボ群にランダムに割り付け,clodronate 1,600 mg/日,またはプラセボを2年間投与した2)。観察期間の中央値は5.6年であった。clodronate内服により骨転移のリスクが有意に減少した(51人vs 73人;HR:0.692,95%CI不明,p=0.043)。

 一方,clodronate使用で予後の改善はなかったとする報告もある。Saartoらはリンパ節転移陽性の乳癌患者299人を,clodronate 1,600 mg/日を3年間内服する群と,clodronateを内服しない群にランダムに割り付けた3)。10 year skeletal disease free survivalではclodronate群と対照群の間に有意差はなかった(32% vs 29%,p=0.35)。10 year disease free survivalはclodronate群のほうが対照群より有意に不良であった(45% vs 58%,p=0.01)。骨以外の再発率(臓器転移と局所再発)はclodronate群のほうが対照群より高かった(50% vs 36%,p=0.004)。

 Patersonらは3,323人の乳癌患者に対して通常の術後療法に加えて,clodronate 1,600 mg/日とプラセボ3年間投与とのランダム化比較試験を行った(NSABP B—34)が,無病生存率に差は認めなかった(HR:0.91,95%CI 0.78—1.07;p=0.27)4)

 また,Kristensenらは遠隔転移がない乳癌患者953人を,pamidronate(未承認)300 mg/日を4年間内服する群と,しない群とにランダムに割り付けた5)。Pamidronate群の対照群に対する骨転移のハザード比は1.03(p=0.86)で有意差はなかった。OSにも影響はみられなかった。

 Möbusらは3,023人のリンパ節転移陽性の乳癌患者について,化学療法(エピルビシン,シクロホスファミドとパクリタキセルまたはエピルビシン,シクロホスファミドに引き続きパクリタキセルとカペシタビン)とibandronate(未承認)を併用する群と併用しない群に割り付け,比較検討を行った。Ibandronateの使用によるDFSおよびOSの改善は認められなかった6)

閉経状況と再発抑制効果

 ゾレドロン酸(保険適応外)についてABCSG 12で検討がなされた。閉経前患者にゴセレリンを投与し2×2のデザインで,タモキシフェンvsアナストロゾール,ゾレドロン酸の有無を比較した。47.8カ月(中央値)のフォローアップ時点で,ゾレドロン酸群で再発のリスクが絶対値で3.2%,相対リスクで36%低下した(p=0.01)7)。47.8カ月の観察期間では死亡リスクの低下は認められず8),さらに,94カ月でも死亡リスクの低下は認められていない(HR:0.66,95%CI:0.43—1.02)9)

 AZUREではStageⅡあるいはⅢの術後乳癌患者3,360人を,ゾレドロン酸群(1,681人)と対照群(1,678人)に分け比較した。観察期間の中央値は対照群で58.6カ月,ゾレドロン酸群で59.3カ月であった。その結果,DFSで両群に有意差はなかった(p=0.79)。閉経して5年を超える患者では,
ゾレドロン酸群で有意にDFSおよびOSが改善していた(adjusted HR:0.76,95%CI:0.60—0.98,adjusted HR:0.71,p=0.017)。一方,全体でみると両群間でOSに有意差はなかった(p=0.07)8)

 さらに,同著者らによるZO—FASTでも,術後にレトロゾールを内服中の閉経後乳癌患者において,当初よりゾレドロン酸を6カ月毎に予防的に使用する群が,骨密度の低下を認めてから使用する群に比べ,34%の再発リスク低下を認めている(95%CI不明,p=0.0375)10)。また,骨密度低下によりゾレドロン酸を使用した患者は,使用しなかった患者と比べても有意に54%の再発率の低下を認めている(95%CI不明,p=0.0334)。

 ビスフォスフォネートの術後使用を比較検討した13のランダム化比較試験(n=6,886)の統合解析結果が2010年に報告された11)。ビスフォスフォネート群において死亡数,骨転移数,再発数,遠隔再発数,臓器再発数,局所再発数の減少はみられなかった。サブグループ解析では,ゾレドロン酸を使用した場合にのみ再発率の低下がみられた(オッズ比:0.675,95%CI:0.479—0.952,p=0.025)。ただ,この結果は,多重性によって偶然得られた可能性があるので注意が必要である。ゾレドロン酸使用でも死亡や骨転移は有意に減少しなかった。

 2012年にCochrane Collaborationより出された乳癌におけるビスフォスフォネート使用に関するメタアナリシスによると,手術可能乳癌患者(n=7,847)や骨転移を有しない進行乳癌患者(n=320)におけるビスフォスフォネート製剤の使用は,全体ではDFSやOSを改善しなかった12)。しかし,ゾレドロン酸に関する2つの試験(ABCSG—12とAZURE)で,閉経後乳癌患者に限ると39%の再発リスク減少(95%CI:15~41%)を認めていることが特筆されている。毒性に関してこのメタアナリシスでは,内服のビスフォスフォネートでは胃腸障害,ゾレドロン酸では腎障害が認められ,アジュバントでの顎骨壊死の頻度は0~0.7%だったと報告されている12)

 一方,2012年ASCOで報告された早期乳癌におけるビスフォスフォネート使用に関する13のトライアル(n=15,762)の統合解析では,全体ではビスフォスフォネートの併用は生存やDFSを改善しなかったが,閉経後の患者群においてDFS,OSの改善を認めている13)

 2013年のSABCSで,EBCTCGによる36個の臨床試験の統合解析(n=22,982)結果が報告された14)。全体ではビスフォスフォネートの使用は乳癌再発率,生存率に影響しなかったが,11,306人の閉経後女性において骨転移を34%,乳癌による死亡を17%抑制した。また,絶対値で術後10年における乳癌死を3.1%,全死亡を2.3%減少させた。

 以上より,原発乳癌でのビスフォスフォネート使用は,閉経後の患者に関してDFSやOSを延長する可能性が残されているものの,部分集団解析の結果であり,有害事象を考えると現状では推奨できない。現在進行中の大規模研究(SWOG S0307など)の結果を待つことになる。

検索式・参考にした二次資料

 PubMedを1998年以降で検索し,Breast Neoplasms,Neoplasm Metastasis/prevention,control,recurrent,recurrence,Adjuvants,Pharmaceutic,adjuvants,bisphosphonateのキーワードを掛け合わせた。さらに症例報告を除いた治療に関する文献に限定した。また,学会報告はハンドサーチで検索した。

参考文献

1) Diel IJ, Solomayer EF, Costa SD, Gollan C, Goerner R, Wallwiener D, et al. Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med. 1998;339(6):357‒63.
→PubMed

2) Powles T, Paterson A, McCloskey E, Schein P, Scheffler B, Tidy A, et al. Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer[ISRCTN83688026]. Breast Cancer Res. 2006;8(2):R13.
→PubMed

3) Saarto T, Vehmanen L, Virkkunen P, Blomqvist C. Ten‒year follow‒up of a randomized controlled trial of adjuvant clodronate treatment in node‒positive breast cancer patients. Acta Oncol. 2004;43(7):650‒6.
→PubMed

4) Paterson AH, Anderson SJ, Lembersky BC, Fehrenbacher L, Falkson CI, King KM, et al. Oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol B‒34):a multicentre, placebo‒controlled, randomised trial. Lancet Oncol. 2012;13(7):734‒42.
→PubMed

5) Kristensen B, Ejlertsen B, Mouridsen HT, Jensen MB, Andersen J, Bjerregaard B, et al. Bisphosphonate treatment in primary breast cancer:results from a randomized comparison of oral pamidronate versus no pamidronate in patients with primary breast cancer. Acta Oncol. 2008;47(4):740‒6.
→PubMed

6) von Minckwitz G, Möbus V, Schneeweiss A, Huober J, Thomssen C, Untch M, et al. German adjuvant intergroup node‒positive study:a phase Ⅲ trial to compare oral ibandronate versus observation in patients with high‒risk early breast cancer. J Clin Oncol. 2013;31(28):3531‒9.
→PubMed

7) Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, Luschin‒Ebengreuth G, Pöstlberger S, Menzel C, et al;ABCSG‒12 Trial Investigators, Marth C. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2009;360(7):679‒91.
→PubMed

8) Coleman RE, Marshall H, Cameron D, Dodwell D, Burkinshaw R, Keane M, et al;AZURE Investigators. Breast‒cancer adjuvant therapy with zoledronic acid. N Engl J Med. 2011;365(15):1396‒405.
→PubMed

9) Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H, Luschin‒Ebengreuth G, Knauer M, Moik M, et al;Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group, Vienna, Austria. Zoledronic acid combined with adjuvant endocrine therapy of tamoxifen versus anastrozol plus ovarian function suppression in premenopausal early breast cancer:final analysis of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12. Ann Oncol. 2015;26(2):313‒20.
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10) Coleman R, de Boer R, Eidtmann H, Llombart A, Davidson N, Neven P, et al. Zoledronic acid(zoledronate)for postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole(ZO‒FAST study):final 60‒month results. Ann Oncol. 2013;24(2):398‒405.
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11) Mauri D, Valachis A, Polyzos NP, Tsali L, Mavroudis D, Georgoulias V, et al. Does adjuvant bisphosphonate in early breast cancer modify the natural course of the disease? A meta‒analysis of randomized controlled trials. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8(3):279‒86.
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12) Wong MH, Stockler MR, Pavlakis N. Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2:CD003474.
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13) Vidal L, Ben‒Aharon I, Rizel S, Yerushalmi R, Sulkes A, Stemmer S, et al. Bisphosphonates in the adjuvant setting of breast cancer therapy:Effect on survival―A systematic review and meta‒analysis. J Clin Oncol 2012;30(suppl:abstr 548).
→PubMed

14) Coleman R, Gnant M, Paterson A, Powles T, von Minckwitz G, Pritchard K, et al:Effects of bisphosphonate treatment on recurrence and cause‒specific mortality in women with early breast cancer:A meta‒analysis of individual patient data from randomized trials. 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S4‒07. Presented December 12, 2013.

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