日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

ER 陽性PgR 陽性HER2 陰性Ki67 低値の乳癌に対して、内分泌療法に加えて術後の化学療法は勧められるか (薬物療法・初期治療・ID10160)

CQ15 乳癌診療ガイドライン1治療編(059-061ページ)
推奨グレード C1 術後の化学療法を考慮してもよい。

推奨グレードを決めるにあたって

 ER陽性PgR陽性HER2陰性Ki67低値乳癌は周術期化学療法の有用性が高くないという知見があるものの,再発リスクが高い場合の臨床的有用性が否定されるものではないため,グレードC1とした。

背景・目的

 2001年にSorlieらは網羅的な遺伝子解析によって乳癌がluminal A,luminal B,HER2 type,basal type,normal—likeなどのintrinsic subtypeに分類されることを明らかにした。その後Oncotype DX(the 21—gene recurrence score)やMammaPrint(70—gene signature)などの遺伝子解析ツールが次々と登場し,ER陽性HER2陰性乳癌において内分泌療法単独のみでも予後良好なグループが存在することが分かってきた。2013年のザンクトガレンコンセンサス会議では2011年に引き続きER,PgR,HER2,Ki67を免疫染色法を用いて乳癌を代替的なサブタイプに分類することが提唱され,ER陽性PgR陽性HER2陰性Ki67低値のluminal A乳癌は予後が良いため,化学療法をほとんど必要としないとの推奨が発表された。このCQではER陽性PgR陽性HER2陰性Ki67低値の乳癌に対する周術期化学療法の必要性について検討する。

解 説

(1)ER陽性HER2陰性乳癌に対する術後薬物療法の効果

 2011年のEBCTCGによるメタアナリシスでは,ER陽性乳癌に対するアンスラサイクリン系の化学療法は術後無治療と比較して,ER陽性率・分化度にかかわらず再発率や死亡率の改善効果を認めた(ER陽性:RR 0.77,ER poor:RR 0.80,高分化/中分化:RR 0.72,低分化:RR 0.69)1)。しかし,この結果にはPgR,HER2,Ki67が含まれておらず,これらの因子の影響を考慮することが必要である。

 ER陽性乳癌に対しては,術後内分泌療法に化学療法を上乗せしてもDFSやOSの有意な改善を認めず2),HER2陰性乳癌に対する術後化学療法の再発抑制効果はHER2陽性乳癌と比較して低いとの臨床試験のサブグループ解析の結果であった3)。これらのサブグループ解析により,ER陽性HER2陰性乳癌に対する内分泌療法へ化学療法を上乗せすることによる再発抑制効果は,ER陰性乳癌やHER2陽性乳癌と比較して限定的であることが示唆されてきた。

(2)ER陽性HER2陰性乳癌におけるKi67の意義

①乳癌の予後因子としてのKi67
 15試験,5,137症例のシステマティック・レビューでは,すべての研究においてKi67は予後との関連を認めた4)。また,46試験,12,155症例のメタアナリシスでの検討においてもKi67は予後との関連を認め,Ki67/MIB—1が高値である症例はリンパ節転移陰の有無にかかわらず再発リスクが高く,OSも有意に低下した5)しかし,Ki67は抗体や固定時間,染色方法,スコアリングの方法によって陽性率が大きく変わるため,適切なKi67のカットオフ値は明らかではない6。それぞれの施設における精度管理・validation studyの実施が必須である。

②術後化学療法の治療効果予測因子としてのKi67
 術後化学療法の再発抑制効果を予測する因子として,Ki67の意義は明らかではない8)。IBCSG Ⅷ,Ⅸでは,内分泌療法にCMF療法を上乗せすることによる再発抑制効果とKi67の陽性率とに関連は認めなかった8)。PACS 01(n=1,999)はリンパ節転移陽性乳癌に対するFEC療法6サイクル(FEC群)とFEC3サイクルfollowed byドセタキセル3サイクル(FEC—ドセタキセル群)のラン
ダム化比較試験である9)。ER陽性乳癌におけるKi67の意義について798症例で後解析したところ,
5年無病生存率はKi67低値症例ではFEC群81%,FEC—ドセタキセル群84%と有意差はなかったが,Ki67高値症例ではFEC群62%,FEC—ドセタキセル群81%と大きな差を認めた。BCIRG 001においても同様に,Ki67がドセタキセルの治療効果予測因子となることが示唆されている10)

(3)ER,PgR,HER2,Ki67を用いた予後予測

 臨床で利用可能な生物学的因子を用いて多遺伝子アッセイと同様の予後予測ができないかについて検討されている。CheangらはER陽性HER2陰性乳癌を,Ki67を用いることでmulti—gene assay(PAM50)のluminal A乳癌とluminal B乳癌に分類できないか検討している11)。Ki67のカットオフ値を13.25%とした場合,PAM50のluminal Aに感度72%,特異度77%,luminal Bに感度77%,特異度78%で分類可能であった。Ki67によって分類されたluminal Bはluminal Aと比較して有意に予後不良であり,リンパ節転移陰性,術後薬物療法を施行されていない各サブタイプの乳癌特異的10年生存率は,luminal A 92%,luminal B 79%,luminal—HER2 78%であった(p<0.001)。CuzickらはER,PgR,HER2,Ki67の陽性率を用いた再発リスクスコア(4 IHC score)を作成し,Oncotype DXのrecurrence score(RS)と比較した12)。ATACにおいて4 IHC scoreはRSと強い相関関係があり,validation studyにおいて4 IHC scoreは予後との明らかな関連を認めた(HR:4.1,95%CI:2.5—6.8)。また,PgR低発現は早期再発の予後因子であり13),ER陽性HER2陰性乳癌においてPgRの陽性率を含めることによって,PAM50やOncotype DXに近い予後予測が可能であるとの報告もある14)15)

 以上,臨床試験のサブグループ解析や後解析より,ER陽性PgR陽性HER2陰性Ki67低値のリンパ節転移陰性乳癌は予後良好であり化学療法の再発抑制効果が低いことが示唆されているが,腫瘍径が大きい,高度なリンパ節転移を認めるなどの再発リスクの高い患者には化学療法が不要である根拠に乏しい。

 現在,SWOG 1007(NCT01272037)において腋窩リンパ節転移が1~3個,Oncotype DXのRSが25以下のER陽性HER2陰性乳癌に対して術後化学療法が必要かを検討するランダム化比較試験が行われている。したがって,現時点では予後因子や患者のpreferenceも考慮しながら,化学療法の適応を検討すべきである。

検索式・参考にした二次資料

 PubMedにて,Breast Neoplasms,adjuvant chemotherapy,estrogen receptor,Ki67,Oncotype DX,Intrinsic subtype,Luminalのキーワードを用いて検索した。加えて重要文献をハンド サーチで検索した。ほかにUpToDate 2014の“Adjuvant chemotherapy for hormone receptor—positive or negative,HER2—negative breast cancer”の項を参照した。

 参考文献

1) Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), Peto R, Davies C, Godwin J, Gray R, Pan HC, et al. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer:meta‒analyses of long‒term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet. 2012;379(9814):432‒44.
→PubMed

2) Aebi S, Sun Z, Braun D, Price KN, Castiglione‒Gertsch M, Rabaglio M, et al. Differential efficacy of three cycles of CMF followed by tamoxifen in patients with ER‒positive and ER‒negative tumors:long‒term follow up on IBCSG Trial IX. Ann Oncol. 2011;22(9):1981‒7.
→PubMed

3) Pritchard KI, Shepherd LE, O’Malley FP, Andrulis IL, Tu D, Bramwell VH, et al;National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 2006;354(20):2103‒11.
→PubMed

4) Colozza M, Azambuja E, Cardoso F, Sotiriou C, Larsimont D, Piccart MJ. Proliferative markers as prognostic and predictive tools in early breast cancer:where are we now? Ann Oncol. 2005;16(11):1723‒39.
→PubMed

5) de Azambuja E, Cardoso F, de Castro G Jr, Colozza M, Mano MS, Durbecq V, et al. Ki‒67 as prognostic marker in early breast cancer:a meta‒analysis of published studies involving 12,155 patients. Br J Cancer. 2007;96(10):1504‒13.
→PubMed

6) Dowsett M, Nielsen TO, A’Hern R, Bartlett J, Coombes RC, Cuzick J, et al;International Ki‒67 in Breast Cancer Working Group. Assessment of Ki67 in breast cancer:recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer working group. J Natl Cancer Inst. 2011;103(22):1656‒64.
→PubMed

7) Niikura N, Sakatani T, Arima N, Ohi Y, Honma N, Kanomata N, et al. Assessment of the Ki67 labeling index:a Japanese validation ring study. Breast Cancer. 2014. [Epub ahead of print]
→PubMed

8) Viale G, Regan MM, Mastropasqua MG, Maffini F, Maiorano E, Colleoni M, et al;International Breast Cancer Study Group. Predictive value of tumor Ki‒67 expression in two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node‒negative breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2008;100(3):207‒12.
→PubMed

9) Penault‒Llorca F, André F, Sagan C, Lacroix‒Triki M, Denoux Y, Verriele V, et al. Ki67 expression and docetaxel efficacy in patients with estrogen receptor‒positive breast cancer. J Clin Oncol. 2009;27(17):2809‒15.
→PubMed

10) Hugh J, Hanson J, Cheang MC, Nielsen TO, Perou CM, Dumontet C, et al. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node‒positive breast cancer:use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001 trial. J Clin Oncol. 2009;27(8):1168‒76.
→PubMed

11) Cheang MC, Chia SK, Voduc D, Gao D, Leung S, Snider J, et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2009;101(10):736‒50.
→PubMed

12) Cuzick J, Dowsett M, Pineda S, Wale C, Salter J, Quinn E, et al. Prognostic value of a combined estrogen receptor, progesterone receptor, Ki‒67, and human epidermal growth factor receptor 2 immunohistochemical score and comparison with the Genomic Health recurrence score in early breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29(32):4273‒8.
→PubMed

13) Bartlett JM, Brookes CL, Robson T, van de Velde CJ, Billingham LJ, Campbell FM, et al. Estrogen receptor and progesterone receptor as predictive biomarkers of response to endocrine therapy:a prospectively powered pathology study in the Tamoxifen and Exemestane Adjuvant Multinational trial. J Clin Oncol. 2011;29(12):1531‒8.
→PubMed

14) Prat A, Cheang MC, Martín M, Parker JS, Carrasco E, Caballero R, et al. Prognostic significance of progesterone receptor‒positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal A breast cancer. J Clin Oncol. 2013;31(2):203‒9.
→PubMed

15) Sahebjam S, Aloyz R, Pilavdzic D, Brisson ML, Ferrario C, Bouganim N, et al. Ki 67 is a major, but not the sole determinant of Oncotype Dx recurrence score. Br J Cancer. 2011;105(9):1342‒5.
→PubMed

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