日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

HER2 陰性転移・再発乳癌に対して化学療法は勧められるか (薬物療法・転移・再発乳癌の治療・ID10210)

 一次化学療法

CQ19-a 乳癌診療ガイドライン1治療編(079-082ページ)
推奨グレード B アンスラサイクリン,タキサン,S—1のいずれかの使用が勧められる。

推奨グレードを決めるにあたって

 アンスラサイクリンとタキサンの有効性に関するエビデンスは,比較された治療が今日とはすでに大きく異なっている現状を踏まえ,一次化学療法におけるアンスラサイクリンとタキサンの推奨グレードをこれまでのグレードAからグレードBへ変更した。S—1は一次治療でタキサンに対してOSの非劣性が示されているため,グレードBとした。

背景・目的

 転移・再発乳癌は,現行の薬物療法では治癒が困難であり,治療の目的は生存期間の延長とQOLの改善である1)。転移・再発乳癌の一次化学療法としてどのような治療が推奨されるかを検証した。一次化学療法の定義として未治療のStage Ⅳ乳癌および術前・術後化学療法からある程度の時間(6カ月程度)が経過した再発乳癌に対する治療とした。

 解 説

 転移・再発乳癌の一次化学療法としては,アンスラサイクリンまたはタキサンを含む治療が推奨される。一次化学療法におけるS—1のタキサンに対するOSの非劣性と優れたQOLが証明されている。術前・術後治療でアンスラサイクリンやタキサンが投与され,投与終了から6カ月程度が経過していない場合や投与中の転移・再発乳癌では,前治療を一次化学療法と考えて二次化学療法に準じて薬剤選択を行うことが望ましい。

(1)アンスラサイクリンを含むレジメンと含まないレジメンの比較

 アンスラサイクリンを含むレジメンが,CMFなどアンスラサイクリンを含まないレジメンより優れているとする報告がある2)~4)。1件のメタアナリシスでは,単独療法よりは多剤併用療法が,また多剤併用療法ではアンスラサイクリンを含む併用療法が含まないレジメンよりそれぞれOSで優れていた2)。前治療でアンスラサイクリンが投与された患者で,アンスラサイクリンを含む治療を実施する場合は,心毒性に注意が必要である。

(2)タキサンを含むレジメンの検討

 タキサンの一次および二次以降の治療を含む12試験のメタアナリシスでは,タキサンを含む化学療法のほうがタキサンを含まない化学療法よりもOSが有意に良好であった5)。275人の対象をAT(ドキソルビシン+パクリタキセル)またはAC(ドキソルビシン+シクロホスファミド)に割り付けして比較検討した結果では,奏効率,OSで有意差は認められなかった6)

 ATとドキソルビシン単独,パクリタキセル単独の3群でのランダム化比較試験では,739人が各群に割り付けされ,奏効率,治療継続期間ではATが有意に優れていたが,クロスオーバーした結果,OSでは3群間に有意差を認めなかった7)

 AC,ドセタキセル,AC—ドセタキセル交替治療の3群比較試験の結果では治療継続期間,OSに有意な差はなかった8)。毒性の点では2件の研究のいずれにおいても,AT群が他の群に比べて発熱性好中球減少症の頻度が高かった(32%AT vs 9%AC,p<0.001)6)

 タキサンを一次治療で実施する場合は,忍容性の点からタキサンとアンスラサイクリンとの併用は推奨されない。新規タキサンであるアルブミン懸濁型パクリタキセル群(260 mg/m2)と従来のパクリタキセル群(175 mg/m2)の3週毎投与を比較した第Ⅲ相試験の結果,奏効率,TTPいずれも有意にアルブミン懸濁型パクリタキセル群が優れていた9)。有害事象では,末梢神経障害はアルブミン懸濁型パクリタキセル群のほうが高頻度に出現した。アルブミン懸濁型パクリタキセルは従来のタキサンと比較してOSの改善は認めていない。

(3)S—1

 わが国でHER2陰性転移・再発乳癌に対するタキサンとS—1のランダム化第Ⅲ相比較試験SELECT BC10)(n=592)が終了し,その結果が2014年ASCOで発表された。本試験はS—1のタキサン(ドセタキセル60~75 mg/m2,3 or 4週毎,パクリタキセル175 mg/m2,3 or 4週毎,パクリタキセル80~100 mg/m2,毎週,4週に3回)に対するOSの非劣性(ハザード比の非劣性閾値:1.333)を検証した試験で,OS中央値はタキサンで37.2カ月,S—1で35.0カ月と非劣性が証明された(HR:1.05,95%CI:0.86—1.27)。PFS中央値はタキサンで11.0カ月,S—1で9.6(HR:1.18:95%CI:0.99—1.40)であった。TTF(time to treatment failure)中央値はタキサンで8.9カ月,S—1で8.0カ月であった(HR:1.10,95%CI:0.93—1.30)。副次評価項目におけるEORTC QLQ C—30とEQ—5Dを用いたQOL調査ではS—1がタキサンに比べて優れていた11)。有害事象についてグレード3以上の血液毒性の発現頻度はタキサンとS—1でおのおの,白血球減少2.6% vs 1.0%,好中球減少3.6% vs 6.8%,血小板減少3.6% vs 1.3%,ヘモグロビン減少1.9% vs 1.3%であった。血液以外の毒性プロファイルは両薬剤では異なる。全グレードで比較すると,タキサンでは脱毛,末梢神経障害,浮腫,筋肉痛および関節痛の発現頻度が高く,口内炎,下痢,悪心および食欲不振はS—1で高い。現在,わが国でS—1とアンスラサイクリンを直接比較するランダム化比較試験のSELECT BC CONFIRM(UMIN000005449)が進行中である。

(4)その他の単独投与の検討

 その他の単独(カペシタビン,ビノレルビン,ゲムシタビン,カルボプラチン)の一次治療における効果について検討した。カペシタビン,ビノレルビンは一次治療でアンスラサイクリンおよびタキサンと比較した確固たるエビデンスはなく,高齢者や脱毛を避けたい患者におけるオプションに限定される12)。一次治療においてクラシカルCMFとカペシタビンを比較したANZBCTG 000113)は,併存症の存在,PS,年齢,indolentな病勢,などタキサンやアンスラサイクリンの使用が適さないと担当医が考える患者群を対象にした試験であり,術後化学療法が行われていない患者が63%,アンスラサイクリン投与例が14%,タキサン投与例が3%であった。CMFとカペシタビンとの比較において,PFSでは差はみられなかったが,OSで有意にカペシタビンが良好であった(18.0カ月vs 22.0カ月,HR:0.72,95%CI:0.55—0.94)。ゲムシタビンは60歳以上(平均年齢68歳)の閉経症例を対象として,エピルビシン単独と比較した第Ⅲ相試験(n=397)で,奏効率,TTP,OSのすべてにおいてエピルビシンに劣っていた14)。ゲムシタビンも脱毛はほとんどみられないが,一次治療としてのオプションとするには慎重を要する。トリプルネガティブ乳癌を対象とした,カルボプラチン(AUC6,6サイクル)とドセタキセル(100 mg/m2 q3W,6サイクル)の第Ⅲ相比較試験・TNT15)の結果が報告されている(増悪後はクロスオーバーする試験デザイン)。主要評価項目の奏効率はカルボプラチンで31.4%,ドセタキセルで35.6%と両群間で差はなかった。観察期間の中央値11カ月で副次評価項目のPFS,OSともに両群で差は認めない。サブグループ解析の結果からBRCA1/2 胚細胞遺伝子変異陽性の場合,奏効率はカルボプラチンで68.0%,ドセタキセルで33.3%であった。また,PFSはカルボプラチンで6.8カ月(95%CI:4.4—8.1カ月),ドセタキセルで4.8カ月(95%CI:2.2—7.2カ月)であった。

 以上より,HER2陰性転移・再発乳癌の一次化学療法としてアンスラサイクリン,タキサン,さらにタキサンに対してOSの非劣性(ハザード比の非劣性閾値:1.333)が示されたS—1が勧められる。一次治療としてS—1が新たに加わったことで,内分泌療法から一次化学療法移行時にOSを損なうことなく脱毛やQOLの低下を軽減できる。Non—life threateningな場合,S—1の一次治療としての意義は大きい。

検索式・参考にした二次資料

 PubMedにて,Breast Neoplasms/drug therapy,Neoplasm Metastasis,metastatic breast cancer,advanced breast cancer,Anthracyclines,taxane,Paclitaxel,TS—1,Platinum agentのキーワードの検索式を用いて検索した。加えて重要文献をハンドサーチで検索した。

参考文献

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二次以降の化学療法

CQ19-b 乳癌診療ガイドライン1治療編(082-085ページ)
推奨グレード B 一次化学療法で投与されなかったアンスラサイクリン,タキサンおよびS—1のいずれか,その他にカペシタビン,エリブリン,ゲムシタビン,ビノレルビン,イリノテカンが勧められる。

推奨グレードを決めるにあたって

 二次化学療法におけるアンスラサイクリンとタキサンに関するエビデンスはあるが,一次化学療法と同様,今日転移・再発乳癌の二次以降で使用されている他の薬剤との直接比較のデータは乏しいため,二次以降は複数の薬剤を並列してグレードBとした。

背景・目的

 乳癌は固形癌の中で化学療法高感受性疾患に位置付けられ,二次治療以降の化学療法においても効果が期待できるので,エビデンスに基づく薬剤選択が重要である。二次以降の化学療法としてどのような治療が推奨されるかを検証した。一次化学療法に耐性となった転移・再発乳癌および術前・術後化学療法からあまり時間が経過していない(6カ月程度以内)場合や投与中の転移・再発に対する治療を二次化学療法と定義した。

 解 説

(1)二次化学療法

 一次化学療法に耐性となった転移・再発乳癌を対象とした無治療との比較試験は存在しないものの,過去の多数のランダム化第Ⅱ相比較試験から二次化学療法で十分な効果が期待できる症例は多く,一般的に二次化学療法施行は強く勧められる1)。一次化学療法として,アンスラサイクリンまたはタキサンを使用し,増悪後にもう一方を使用した場合,どちらを先に(後に)使用してもOSでは変わりがなかった2)。一次化学療法として使用されたアンスラサイクリンに耐性となった患者を対象とした,タキサンと他の薬剤のランダム化比較試験が報告されており,マイトマイシンCとビンブラスチン併用療法3)(保険適応外),およびメトトレキサートと5—FUの順次投与4)のいずれの比較試験もタキサンの優位性を証明するものであった。一次化学療法としてアンスラサイクリン以外を用いて耐性となった後のタキサンとアンスラサイクリンとの比較では,結果が一定しておらず,どちらが優位か確定的なことはいえない。二次化学療法においてS—1をアンスラサイクリンまたはタキサンと比較した試験はないが,一次治療においてタキサンに対するOSの非劣性が示されており,未使用時は二次治療として勧められる。

(2)三次以降の化学療法

 カペシタビンについて,タキサンを含む二次ないし三次化学療法が施行された74人の転移・再発乳癌に対して,奏効率26%,TTP 3.2カ月,奏効期間8.3カ月,OS 12.2カ月であった5)。また,アンスラサイクリンおよびタキサン前治療歴のある126人のランダム化第Ⅱ相比較試験では,奏効率28%,TTP 4.9カ月,OSは15.2カ月であった6)

 エリブリンについて,アンスラサイクリン・タキサン既治療例の転移・再発乳癌(前治療2~5レジメン)を対象とした第Ⅲ相試験(EMBRACE)で,エリブリンが担当医の選択した治療(treatment of physician’s choice;TPC)と比較して,主要評価項目であるOSを有意に延長した(エリブリン群13.1カ月vs TPC群10.6カ月,HR:0.81,95%CI:0.66—0.99)7)。アンスラサイクリンとタキサンの投与歴がある転移・再発乳癌を対象に,カペシタビンと比較した第Ⅲ相試験(一~三次治療を含む)では,OS(エリブリン群15.9カ月vsカペシタビン群14.5カ月,HR:0.88,95%CI:0.77—1.00)とDFS(エリブリン群4.1カ月vsカペシタビン群4.2カ月,HR:1.08,95%CI:0.93—1.25)の延長は認めなかった8)

 ゲムシタビンについて,ドキソルビシン,タキサンの化学療法で増悪した38人の転移・再発乳癌に対するランダム化第Ⅱ相比較試験では,奏効率20%,奏効期間9カ月,OS 11カ月であった。OSは,ゲムシタビンを三次化学療法で使用した症例では12カ月,四次化学療法で使用した症例では7カ月であった9)

 S—1について,タキサン耐性の再発乳癌56人に二次化学療法以降で使用したランダム化第Ⅱ相比較試験での奏効率は21.8%であった10)

 ビノレルビンについて,69人の転移・再発乳癌に対するランダム化第Ⅱ相比較試験では,奏効率36%,TTPは18週間であった11)。また,アンスラサイクリンおよびタキサン前治療歴のある50人でのランダム化第Ⅱ相比較試験では奏効率20%,TTP 115日であった12)

 イリノテカンに関しての報告は少ないが,二次化学療法以降で用いられた毎週投与と3週毎投与のランダム化第Ⅱ相比較試験では,奏効率23%,14%,奏効期間4.9カ月,4.2カ月,OS 9.7カ月,8.6カ月であった13)

 以上より,転移・再発乳癌における二次以降の化学療法としては,一次化学療法で使用されなかったアンスラサイクリン,タキサンおよびS—1のいずれか,その他にカペシタビン,エリブリン,ゲムシタビン,ビノレルビン,イリノテカンが勧められる。しかし,化学療法とベストサポーティブケアを比較した臨床試験はないことから,化学療法によりQOLを低下させないように注意しながら治療計画を立てる必要がある。

検索式・参考にした二次資料

(二次化学療法)
 PubMedにて,Breast Neoplasms/drug therapy,Neoplasm Metastasis,metastatic breast cancer,advanced breast cancer,Anthracyclines,taxane,Paclitaxel,TS—1のキーワードを用いて検索した。加えて重要文献をハンドサーチで検索した。

(三次以降の化学療法)
 PubMedにて,Breast Neoplasms/drug therapy,Neoplasm Metastasis,metastatic breast cancer,advanced breast cancer,capecitabine,titanium silicide,gemcitabine,vinorelbine,irinotecan,eribulin,TS—1のキーワードを用いて検索した。加えて重要文献をハンドサーチで検索した。

参考文献

1) Gianni L, Munzone E, Capri G, Villani F, Spreafico C, Tarenzi E, et al. Paclitaxel in metastatic breast cancer:a trial of two doses by a 3-hour infusion in patients with disease recurrence after prior therapy with anthracyclines. J Natl Cancer Inst. 1995;87(15):1169-75.
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