日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

転移・再発乳癌に対して化学療法とベバシズマブの併用は勧められるか (薬物療法・転移・再発乳癌の治療・ID10240)

CQ22 乳癌診療ガイドライン1治療編(098-100ページ)
推奨グレード C1 化学療法とベバシズマブの併用は,適応に細心の注意を払ったうえで施行を考慮してもよい。

推奨グレードを決めるにあたって

 転移・再発乳癌に対してベバシズマブと化学療法の併用によりPFSは改善するものの,効果予測因子は明らかでなくOSの延長効果はない。特有の有害事象があり,適応については慎重に考慮する必要があるため,グレードC1とした。

背景・目的

 血管内皮増殖因子(vascular endothelial growth factor;VEGF)を標的とするヒト化モノクローナル抗体であるベバシズマブは,転移・再発乳癌に対して無増悪生存期間の明らかな延長を認めるものの全生存期間の有意な改善が認められていない。これまでに得られている知見をもとに転移・再発乳癌に対してベバシズマブが推奨されるか検証した。

解 説

(1)ベバシズマブ併用一次化学療法

 HER2陰性転移・再発乳癌に対する一次治療におけるベバシズマブと化学療法の併用療法に関しては,3つの第Ⅲ相試験の結果が発表されている。オープンラベル試験のE2100(n=673)ではパクリタキセルとベバシズマブとの併用とパクリタキセル単独が比較され,ベバシズマブ併用群でPFS中央値(11.8カ月vs 5.9カ月,HR:0.60,p<0.001),奏効率(36.9% vs 21.2%,p<0.001)と有意な改善を認めた。またQOLは両群間で有意な差を認めなかった1)。二重盲検プラセボ対照第Ⅲ相試験としてAVADOとRIBBON—1が行われた。AVADO(n=736)においてドセタキセル・ベバシズマブ(15 mg/kg 3週毎投与)群がドセタキセル・プラセボ群よりもPFS(10.1カ月vs 8.2カ月,HR:0.77,p=0.006),奏効率(64.1% vs 46.4%,p<0.001)ともに良好であった2)。RIBBON—1(n=1,237)では,カペシタビン,アンスラサイクリン系レジメン,タキサン系レジメンいずれかの化学療法とベバシズマブとの併用療法の有効性が検証されたが,化学療法・プラセボ群と比較して化学療法・ベバシズマブ併用療法群でPFS,奏効率ともに良好な結果が得られた(カペシタビンコホート:PFS:8.6カ月vs 5.7カ月,HR:0.69,95%CI:0.56—0.84,奏効率:35.4% vs 23.6%,p=0.0097,アンスラサイクリン/タキサンコホート:PFS:9.2カ月vs 8.0カ月,HR:0.64;95%CI:0.52—0.80,奏効率:51.3% vs 37.8%,p=0.0054)3)。E2100は二次治療としてベバシズマブのクロスオーバーが許容されていなかったが,AVADO,RIBBON—1では認められており,約半数の症例で二次治療にベバシズマブが使用された。このような背景の違いはあるものの,3試験共通して,プライマリー・エンドポイントであるPFSや奏効率の改善を認めているが,OSに与える有用性は認めなかった。これら3つの試験のメタアナリシスの結果でも(n=2,695),統計学的有意にPFS(HR:0.70,95%CI:0.57—0.86),奏効率(オッズ比:1.81,95%CI:1.53—2.14)の改善を認めたが,OSの延長は認められなかった(HR:0.95,95%CI:0.85—1.06)4)。国内では,単アーム第Ⅱ相試験JO19901(n=122)においてパクリタキセルとベバシズマブ併用療法が行われ,奏効率73.5%,PFS中央値12.9カ月であった5)

(2)ベバシズマブ併用二次以降化学療法

 HER2陰性転移・再発乳癌に対する二次治療におけるベバシズマブと化学療法の併用療法に関しては,1つの第Ⅲ相試験の結果が報告されている。RIBBON—2(n=684)ではカペシタビン,タキサン系レジメン,ゲムシタビン,ビノレルビンいずれかの化学療法とベバシズマブとの併用療法の有効性を検証した。結果はベバシズマブ一次治療の試験と同様に併用群で奏効率(39.5% vs 29.6%,p=0.0193),PFS中央値(7.2カ月vs 5.1カ月,HR:0.78;95%CI:0.64—0.93)ともに有意差をもって良好であったが,OSの延長は認められなかった(18.0カ月vs 16.4カ月,p=0.3741)6)。AVF2119g(n=462)では,アンスラサイクリン系薬およびタキサン系レジメン既治療症例に対してベバシズマブとカペシタビンの併用またはカペシタビン単独を比較した。ベバシズマブとカペシタビンの併用により奏効率では有意に改善を認めたが(19.8% vs 9.1%;p=0.001),PFS(4.86カ月vs 4.17カ月,HR:0.98;95%CI:0.77—1.25),OS(18.0カ月vs 16.4カ月,p=0.3741)では延長を認めなかった7)

(3)ベバシズマブの有害事象

 ベバシズマブによる有害事象に関して,前述の一次および二次以降の治療における5つのランダム化比較試験(E2100,AVADO,RIBBON—1,RIBBON—2,AVF2119g;n=3,784)のメタアナリシスがある。これによると,グレード3以上の有害事象としてベバシズマブ併用で蛋白尿(オッズ比;27.68),高血圧(オッズ比;12.76),左室機能異常(オッズ比;2.25),出血(オッズ比;4.07)では有意な増加を認めたが,消化管穿孔,血栓塞栓症,発熱性好中球減少症,致死的事象は増加を認めるものの有意な差はなかった8)。コクランライブラリーのシステマティック・レビューから,ベバシズマブ併用による治療関連死の増加はない9)

 以上より,転移・再発乳癌に対し,標準治療にベバシズマブを併用することによってPFSや奏効率は改善するものの,OSに与える有用性は認められず,ベバシズマブに特異的な副作用が増加した。(OSの延長なく)PFSの延長のみでは必ずしも患者に臨床的有益性をもたらすものではない。治療効果予測因子が確立されていない状況では,ベバシズマブの対象患者選定は慎重に考えるべきである。ただし,奏効が必要な切迫した状況など,本剤の役割がある一定の条件下では存在すると考えられる。ベバシズマブの効果予測因子としてVGEF—Aの有用性が報告されており10)11),現在,血漿VEGF—Aレベルによって層別化し,ベバシズマブとパクリタキセル併用療法の効果再検証とベバシズマブ効果予測因子を検討するグローバル二重盲検ランダム化比較試験MERiDiANが進行中である。

検索式・参考にした二次資料

 PubMedにて,Breast Neoplasms/drug therapy,bevacizumabのキーワードを用いて検索した。加えて重要文献をハンドサーチで追加した。

参考文献

1) Miller K, Wang M, Gralow J, Dickler M, Cobleigh M, Perez EA, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007;357(26):2666—76.
→PubMed

2) Miles DW, Chan A, Dirix LY, Cortés J, Pivot X, Tomczak P, et al. Phase Ⅲ study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(20):3239-47.
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3) Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, Brufsky AM, Bondarenko I, Lipatov ON, et al. RIBBON-1:randomized, double-blind, placebo-controlled, phase Ⅲ trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29(10):1252-60.
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4) Rossari JR, Metzger-Filho O, Paesmans M, Saini KS, Gennari A, de Azambuja E, et al. Bevacizumab and Breast Cancer:A Meta-Analysis of First-Line Phase Ⅲ Studies and a Critical Reappraisal of Available Evidence. J Oncol. 2012;2012:417673.
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5) Aogi K, Masuda N, Ohno S, Oda T, Iwata H, Kashiwaba M, et al. First-line bevacizumab in combination with weekly paclitaxel for metastatic breast cancer:efficacy and safety results from a large, open-label, single-arm Japanese study. Breast Cancer Res Treat. 2011;129(3):829-38.
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6) Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, Swamy R, Valero V, O’Neill V, et al. RIBBON-2:a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase Ⅲ trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29(32):4286-93.
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7) Miller KD, Chap LI, Holmes FA, Cobleigh MA, Marcom PK, Fehrenbacher L, et al. Randomized phase Ⅲ trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23(4):792-9.
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8) Cortes J, Calvo V, Ramírez-Merino N, O’Shaughnessy J, Brufsky A, Robert N, et al. Adverse events risk associated with bevacizumab addition to breast cancer chemotherapy:a meta-analysis. Ann Oncol. 2012;23(5):1130-7.
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9) Wagner AD, Thomssen C, Haerting J, Unverzagt S. Vascular-endothelial-growth-factor(VEGF)targeting therapies for endocrine refractory or resistant metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012;7:CD008941.
→PubMed

10) Gianni L, Romieu GH, Lichinitser M, Serrano SV, Mansutti M, Pivot X, et al. AVEREL:a randomized phase Ⅲ Trial evaluating bevacizumab in combination with docetaxel and trastuzumab as first-line therapy for HER2-positive locally recurrent/metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2013;31(14):1719-25.
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11) Miles DW, de Haas SL, Dirix LY, Romieu G, Chan A, Pivot X, et al. Biomarker results from the AVADO phase 3 trial of first-line bevacizumab plus docetaxel for HER2-negative metastatic breast cancer. Br J Cancer. 2013;108(5):1052-60.
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