日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

高齢者乳癌に対して薬物療法は勧められるか (薬物療法・特殊病態・ID10290)

 術後薬物療法

CQ27-a 乳癌診療ガイドライン1治療編(112-115ページ)
推奨グレード A ホルモン受容体陽性乳癌に対して,術後内分泌療法が強く勧められる。
B 化学療法や抗HER2療法は,余命期間,併存症,臓器機能,認知能力,QOLを十分に考慮したうえで行うことが勧められる。
推奨グレードを決めるにあたって

 高齢者乳癌に対する薬物療法のうち,内分泌療法は比較的忍容性が高く,効果についてのエビデンスレベルの高い報告があり,グレードAとした。化学療法や抗HER2療法については基本的には勧められるが,全身状態や種々の状況を考慮して行う必要があること,高齢者に絞った比較試験が少ないことから,グレードBとした。

背景・目的

 癌治療において高齢者は併存症,臓器機能の面から薬物治療の合併症の危険により標準治療が不十分な場合が多い。全乳癌に占める高齢者の割合も多いため対応が求められる。本項では高齢者乳癌に対する術後薬物治療の有効性と問題点を検証した。

解 説

 高齢者の定義は一定でなく65~70歳以上を対象にする場合が多い。これは一般的に臨床試験が70歳以下を対象とするケースが多いためである。また,臨床試験に参加する高齢者の予後と一般の高齢者の予後には相違があるため,高齢者の情報は臨床試験の結果に反映できないという面もある1)。よって臨床試験の対象外であるため,高齢者乳癌の薬物治療,特に術後化学療法についてはその効果に対するエビデンスが不明瞭である2)。高齢者乳癌は予後について若年者と比べ遜色ないとする報告3)もあれば,再発リスクは若年者同様とする報告もある4)ことから予後および再発リスクは同様と考えられる。しかし,高齢者特有の併存症のためundertreatmentになる傾向があるとする報告5)もある。この併存症により乳癌死と非乳癌関連死のリスクが高くなるとする報告6)もある。

 このような高齢者の全身状態を評価するにあたり高齢者包括的機能評価(comprehensive geriatric assessment)が用いられる7)8)。これは高齢者の臓器機能,併存症,認知能力,栄養状態,経済状態を包括的にスコアリングし治療方針の決定に用いるものである。

 また,現在,さまざまなデータベースを基にしたオンラインツールが治療方針決定の一助として提供されている。PREDICT(http://www.predict.nhs.uk)はER,HER2,Ki67を含めたオンライン予後予測ツールである9)

1)内分泌療法

 ホルモン受容体陽性乳癌の術後内分泌療法にはタモキシフェン,アロマターゼ阻害薬が有効である。タモキシフェンはすべての年齢層で有効であったが,55歳以上では子宮内膜癌の発生頻度が高くなる10)。アロマターゼ阻害薬は閉経後の全年齢層で有効であり65歳以上の場合でも有用である11)。ただし,高齢者の場合,タモキシフェンによる血栓症,アロマターゼ阻害薬による骨関連事象などの副作用には注意が必要である12)

2)化学療法

 EBCTCGのメタアナリシスでは,アンスラサイクリン,タキサン,あるいは両者の併用においても70歳以上の高齢者に対する有用性は示されていない13)

 高齢者対象の臨床試験としてCALGB 4990714)がある。65歳以上の乳癌術後化学療法として,標準レジメンのACあるいはCMFとカペシタビンの比較を行ったものである。観察期間中央値2.4年における3年RFS(85% vs 68%),3年OS(91% vs 86%)であり,予後に対する多変量解析ではカペシタビンはRFS(HR:2.09,95%CI:1.38—3.17),OS(HR:1.85,95%CI:1.11—3.08)ともに標準レジメンに比べ予後が劣ることが示された。有害事象のプロファイルが若年者と変わらないことから,65歳以上の術後化学療法においては標準レジメンを用いることによりカペシタビンに比べ予後を改善することが示唆された。

 キードラッグであるアンスラサイクリンの注意すべき有害事象はうっ血性心不全である。術後療法としてアンスラサイクリンを受けた場合,66歳以上から有意にうっ血性心不全の発症リスクが高くなる6)。このうっ血性心不全を回避するためアンスラサイクリン系レジメンの代わりにTC(ドセタキセル+シクロホスファミド)が開発された15)。65歳以上が16%含まれたこの試験では年齢,ホルモン受容体発現の有無にかかわらずTCレジメンがACレジメンと比べDFSおよびOSに関し優れていた(薬物CQ 10参照)。しかし,65歳以上ではTCにおいて発熱性好中球減少症の頻度が高く,注意が必要である16)

3)抗HER2療法

 HER2陽性乳癌であれば術後にトラスツズマブを1年間投与することにより予後改善が見込める15)17)。NSABP B—31とNCCTG N9831の統合解析が報告された。術後療法としてのACとパクリタキセル順次投与へのトラスツズマブの上乗せ効果の結果である。60歳以上の高齢者が16.9%含まれるこの解析でOS(HR:0.51,95%CI:0.37—0.69),DFS(HR:0.63,95%CI:0.49—0.82)ともに良好な予後改善がみられた15)。しかし,合併症も増えるため18)細心の注意を行う必要がある。わが国で登録が完了した70歳以上81歳未満の高齢者・術後HER2陽性乳癌患者に対するトラスツズマブ単独とトラスツズマブと化学療法併用のランダム化第Ⅲ相試験(N—SAS BC07)の結果が待たれる。

検索式・参考にした二次資料

 PubMedにて,Breast Neoplasms/therapy,“Chemotherapy,Adjuvant”,Neoplasm Metastasis,“Neoplasm Recurrence,Local”のキーワードを用いて検索した。また,UpToDate 2014“General principles on the treatment of early stage and locally advanced breast cancer in older women”を参考にした。

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転移・再発乳癌に対する薬物療法

CQ27-b 乳癌診療ガイドライン1治療編(115-118ページ)
推奨グレード A 内分泌療法は強く勧められる。
B 化学療法や抗HER2療法は,余命期間,併存症,臓器機能,認知能力,QOLを十分に考慮したうえで行うことが勧められる。

推奨グレードを決めるにあたって

 内分泌療法は化学療法に比べ重篤な有害事象は少なく,高齢者においても若年者と同様の治療が可能であり,グレードAとした。しかしながら,化学療法や抗HER2療法については重篤な有害事象があり,高齢者においては余命,全身状態,臓器機能が治療に耐えられるか十分考慮したうえで行う必要があるため,推奨グレードは一段階低いBとした。

背景・目的

 高齢者の転移・再発乳癌は,他の年齢層の場合と同様に治癒困難な疾患であるが,身体機能の低下(骨髄,肝臓,腎臓や心臓)や併存症を有していることが多いため,本項では高齢者の転移・再発乳癌に対する薬物療法の有用性と問題点を検証する(薬物CQ 27-a参照)。

解 説

 高齢者の転移・再発乳癌に対する薬物療法は,若年層の場合と同様,有害事象に注意しながら,①生存期間の延長と,②症状緩和によるQOLの改善を目的として行う。しかし,年齢,併存症,臓器機能障害は,標準的な化学療法を行う妨げとなることが懸念される。ホルモン受容体陽性の場合は,有害事象の少ない内分泌療法から始めることが強く推奨される。内分泌療法が奏効した場合,いくつかの内分泌療法を試みることにより長期間にわたる良好なQOLの維持が期待できる。症状を有する内分泌療法耐性乳癌やホルモン受容体陰性乳癌においては,化学療法が推奨されるが,予想される余命と全身状態,臓器機能が治療に耐えられるかを十分に考慮したうえで行うことが肝要である。高齢者包括的機能評価は有用である。

(1)内分泌療法

 内分泌療法は,高齢者においても十分な有効性があり,重篤な有害事象が少なく長期投与が可能である。このため,通常の閉経後乳癌の治療に準じて行うことが推奨される(薬物CQ 18参照)。ただし,治療にあたっては併存症や患者の嗜好も考慮されるべきである。

(2)化学療法

 化学療法は,有効性(奏効率)に関してはおおむね若年層と変わりないが,有害事象が強く出現するため,臓器機能と併存症の有無を十分に考慮する必要がある。選択肢として,アンスラサイクリン,タキサン,カペシタビン,ビノレルビン,ゲムシタビンなどが挙げられる。高齢者においては単独療法の順次投与が毒性の増す併用療法よりも推奨される。投与量は,代謝機能の低下に注意して判断する。

 アンスラサイクリンによる心毒性は,65歳以上で増加するとの報告1)があり,十分な注意が必要である。また,高齢者を対象としたカペシタビン2)やビノレルビン3)については単独投与のランダム化第Ⅱ相比較試験の報告があり,忍容性も高くその有用性が示された。タキサンは高齢者に対しても有効である。パクリタキセル毎週投与法4)5),ドセタキセル毎週投与法6)のいずれも高齢者に対する忍容性と有効性が示されている。

(3)分子標的治療
①抗HER2療法

 HER2陽性乳癌に対する抗体治療薬(トラスツズマブ,ペルツズマブ,トラスツズマブエムタンシン)は有害事象の少ない有用な薬であるが,高齢者に対するエビデンスは十分でなく心機能を十分にモニタリングする必要がある(薬物CQ 20参照)。前向き多施設共同観察研究であるregistHERでは,65歳以上のHER2陽性転移・再発乳癌(n=209)においてトラスツズマブ使用例と非使用例の予後を比較した7)。トラスツズマブ使用によりPFSを延長したが,OSは延長しなかった。また,一次治療としてトラスツズマブを投与された75歳以上(75歳以上ではトラスツズマブ単独およびトラスツズマブと内分泌療法の併用が32%と他の年齢より多い)では74歳未満に比較し,心毒性が高率であった(左室機能異常;75歳以上 4.8%,65~74歳 2.8%,64歳以下 1.5%,うっ血性心不全;75歳以上 3.2%,65~74歳 1.9%,64歳以下 1.5%)。SEERデータベースを用いた検討(n=610,平均年齢74歳)では,トラスツズマブと化学療法を受けた患者はトラスツズマブ単独を受けた患者よりも乳癌による死亡率が低かった(HR:0.54,95%CI:0.37—0.74,p<0.001)8)

 CLEOPATRAのサブ解析で65歳以上の患者(808例中127例)における有効性と安全性が解析された9)。65歳未満と65歳以上でペルツズマブをトラスツズマブとドセタキセルに追加することによるPFSの改善効果は差がなかった。有害事象は65歳以上で下痢,倦怠感,食欲不振,嘔吐,味覚障害が増加した。一方,好中球減少や発熱性好中球減少症は少なかった。

 ラパチニブに関する少数の後ろ向き検討では,高齢者においてカペシタビンとの併用で有効性と忍容性が認められている10)

 抗HER2療法に関しても年齢の条件のみで化学療法を省略することは避けるべきであり,全身状態を把握し,可能であれば,心毒性等をモニタリングしつつ化学療法を併用することが勧められる。

②ベバシズマブ

 一次治療としてのベバシズマブと化学療法の併用は高齢者であっても若年者と同様のPFSの改善を認めている11)。AVADOにおける65歳以上と65歳未満との比較12)では,65歳以上ではグレード3以上の高血圧,蛋白尿,血栓塞栓症,出血が増加傾向にあった。多施設共同非盲検化試験であるATHENA13)の中で70歳以上(パクリタキセルとの併用が46%)と70歳未満でグレード3以上の有害事象を比較した結果,70歳以上で高血圧と蛋白尿が有意に増加していた。さらに,固形腫瘍に対するベバシズマブの第Ⅲ相試験の統合解析では,血栓塞栓症のリスクファクターの一つとして65歳以上が含まれている14)

 高齢者であってもベバシズマブの併用が必要な場合は用いることができるが,上記の有害事象は増加傾向にあるため注意深くモニタリングしながら使用するべきである(薬物CQ 22参照)。

③エベロリムス

 BOLERO—2の高齢者(70歳以上164人)のサブ解析で,70歳以上の高齢者においても70歳未満と同様にはエキセメスタンにエベロリムスを併用することによりエキセメスタン単独に比較しPFSを延長した15)。また,有害事象もエベロリムスを併用することにより70歳未満と同様に70歳以上でグレード3以上の口内炎,皮疹,非感染性肺臓炎,高血糖が増加した。治療中の有害事象による死亡は70歳以上で多かった〔70歳未満 3人(1.3%),70歳以上 4人(7.7%)〕。

 エベロリムスは高齢者であっても使用は可能であるが,エベロリムス特有の有害事象には十分注意し,使用すべきである。

(4)骨吸収抑制療法(ビスフォスフォネート,デノスマブ)

 骨転移に対するビスフォスフォネートは高齢者においても有効性ならびに長期投与の安全性が報告されている16)が,腎機能と低カルシウム血症のモニタリングが必要である(薬物:副作用対策総論参照)。デノスマブは腎機能による投与量の補正は不要であるが,ビスフォスフォネートに比
べ低カルシウム血症の程度が強く,モニタリングとカルシウム剤の投与など注意が必要である17)

 以上より,高齢者の転移・再発乳癌に対しては,余命,併存症,臓器機能,QOLを十分に考慮したうえで治療を選択する。

検索式・参考にした二次資料

 PubMedにて,Breast Neoplasms/therapy,“Chemotherapy”,Neoplasm Metastasis,“Neoplasm Recurrence,Local”のキーワードを用いて検索した。また,UpToDate 2014 Topic 757 Version 32.0の“General principles on the treatment of early stage and locally advanced breast cancer in older women”を参考にした。

参考文献 

1) Pinder MC, Duan Z, Goodwin JS, Hortobagyi GN, Giordano SH. Congestive heart failure in older women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(25):3808‒15.
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