日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

術後化学療法を行うかどうか判断するために多遺伝子アッセイ(Oncotype DX、MammaPrint、PAM50、Curebest 95GC Breast など)は勧められるか (薬物療法・効果予測因子・ID10400)

CQ37 乳癌診療ガイドライン1治療編(152-155ページ)
推奨グレード B Oncotype DXはホルモン受容体陽性早期乳癌(閉経前はリンパ節転移陰性)の予後予測因子として,また術後化学療法の効果予測因子として勧められる。
C1 MammaPrint,PAM50,Curebest 95GC Breastはホルモン受容体陽性早期乳癌の予後予測因子として考慮してよい。
C2 ホルモン受容体陰性乳癌に多遺伝子アッセイは勧められない。

推奨グレードを決めるにあたって

 Oncotype DXは,ランダム化比較試験の検体を用い後ろ向きに予後因子または術後化学療法の効果予測因子を検討した唯一のアッセイであること,複数の後ろ向き解析の結果が一貫していることから,グレードBとした。その他のアッセイは,予後因子としての検討は行われているが,術後化学療法の効果予測因子の検討はなされていないので,グレードC1とした。多遺伝子アッセイの多くはホルモン受容体陽性乳癌に対して検討されており,ホルモン受容体陰性乳癌に対しては勧められないので,グレードC2とした。

背景・目的

 術後化学療法により乳癌の予後は改善してきたが,化学療法が必要でない症例に対して過剰な治療が行われている可能性がある。Oncotype DX,MammaPrint,PAM50,Curebest 95GC Breastは予後予測・治療効果予測を行う多遺伝子アッセイであり,その有用性についての検討を行った。

解 説

(1)Oncotype DX(the 21—gene recurrence score)

 Oncotype DXはホルマリン固定標本を用いて,16個の腫瘍関連遺伝子と5個の参照遺伝子から構成される21個の遺伝子をRT—PCRで解析するツールである。その結果は0~100のrecurrence score(RS)として表現され,RS<18は低RS群,18~30は中間RS群,31≦は高RS群と定義される。これまでに予後因子と化学療法の効果予測に関して検討している唯一の多遺伝子アッセイである。

 予後因子としての検討は,ER陽性リンパ節転移陰性乳癌に対してタモキシフェン投与群とプラセボ群の予後を比較したNSABP B—14のタモキシフェン投与群を対象に行われた。この結果,低RS群は高RS群に比較して有意に予後良好であり,多変量解析の結果,RSが最も強い予後因子であった1)。また,TransATACの結果から,閉経後乳癌に対してアロマターゼ阻害薬を投与した患者でもRSは予後因子となり得た2)。リンパ節転移陽性,閉経後ER陽性乳癌でもSWOG 8814(タモキシフェン単独群vs CAF)のタモキシフェン単独群を用いた検討で,RSは予後因子であった3)。また,日本人患者200例の検討においても,同様の結果が得られている4)

 また化学療法の効果予測に関しては,リンパ節転移陰性・ER陽性乳癌を対象にタモキシフェン単独群とタモキシフェン+化学療法(MF,CMF)群を比較したNSABP B—20と上述したSWOG 8814のサンプルを用いて検証が行われた。その結果,化学療法の効果は高RS群においてみられ,低RS群では効果は少なく,中間RS群については明確な結果は得られなかった3)5)。このようにOncotype DXはランダム化比較試験のサンプルを用いた後ろ向き研究の結果,予後因子かつ化学療法の効果予測として有用であることが明らかとなった唯一のアッセイである。またわが国で行われた検討で,cost—effectivenessに優れることが示唆されている6)。現在さらに,Oncotype DXを用いた前向き試験としてTAILORx〔The Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment(Rx)〕,RxPONDER(Rx for Positive Node, Endocrine Responsive Breast Cancer)が進行中である。

(2)MammaPrint

 MammaPrintは,細胞周期,増殖,浸潤,転移,血管新生,シグナル伝達に関連する70遺伝子を用いたマイクロアレイ解析で,予後不良群と予後良好群とに分類する7)。当初は凍結または生検体のみであったが,現在はホルマリン固定検体も利用可能となっている。最初のvalidationは52歳以下,腫瘍径5 cm未満,リンパ節転移陰性(n=151),陽性(n=144)症例に対して行われ,予後不良群は良好群と比較し遠隔再発の推定ハザード比は5.1(95%CI:2.9—9.0)であり,リンパ節転移の有無を問わずMammaPrintによって予後予測が可能であることが明らかとなった。また,この症例群のリンパ節転移陰性乳癌を用いてMammaPrintとザンクトガレン,NIHの各コンセンサスと比較した結果,MammaPrintではより適切に予後予測を行うことが可能であった8)。また,61歳未満・T1—T2の無治療のリンパ節転移陰性乳癌302例の検討でも,MammaPrintでの予後予測はAdjuvant! Onlineに比較してより的確であった9)。最初の前向き観察研究であるRASTERがcT1—3N0M0の427例を対象に行われた。MammaPrintで低リスク群では15%(33/219)しか術後化学療法を受けていなかったのに対し,高リスク群では81%(169/208)が受けていた。また,各群の5年無遠隔再発率はそれぞれ97.0%,91.7%であった。Ajuvant! Onlineで再発高リスク(10年生存率が90%未満)であってもMammaPrintで低リスクであった124症例のうち76%は術後化学療法を受けなかったが,5年無遠隔再発率は98.4%と非常に良好であり,MammaPrintで低リスク症例では術後化学療法省略の可能性が示唆された。このように,MammaPrintは予後因子として確立されているものの,薬剤の効果予測に関するエビデンスは十分ではない。現在,MammaPrintを用いたランダム化比較試験であるMINDACT(Microarray In Node—negative and 1 to 3 positive lymph node Disease may Avoid ChemoTherapy)が早期乳癌6,000例を対象に進行中である。

(3)PAM50

 Predictor Analysis of Microarray 50(PAM50)はホルマリン固定検体から抽出したRNAをNanoString nCounterで50遺伝子を測定し,5つのintrinsic subtype(luminal A,luminal B,HER2—enriched,basal—like,normal—like)に分類する。また,PAMはRisk of Recurrence(ROR)により低,中,高の再発危険群に予後を層化することができる10)。PAM50の予後因子としての有用性検討はATACでタモキシフェンまたはアナストロゾール治療を受けた閉経後患者1,017例のサンプルを用いて行われた。RORはリンパ節転移有無にかかわらず,10年遠隔再発リスクと連続的に相関し,Oncotype DX再発スコアとの比較では,RORは再発高リスクと中間リスクをよりよく分類可能であった11)。この結果はABCSG—8の閉経後患者1,478例でも確認され,臨床病理学的因子以上に10年無遠隔再発を分類可能であった(低リスク96.7%,中間リスク91.3%,高リスク79.9%)。この結果はリンパ節転移有無と関係なかった12)。PAM50は術後療法薬剤選択に関するデータはなく,現時点では予後予測ツールとして用いられる。

(4)Curebest 95GC Breast

 大阪大学で開発された国産のmulti—gene assayである。乳癌患者公共データベースから,ER陽性,リンパ節転移陰性,術後無治療もしくはタモキシフェンのみで治療された乳癌患者549人の臨床情報と原発巣の網羅的遺伝子発現解析情報を抽出し,再発に関係する95個の遺伝子群が選択され,症例を高リスク群と低リスク群に分類した。次にこのシステムを日本人105例に適用した結果でも,無再発生存において高リスク群と低リスク群に有意差をもって分類できることが示された(陽性的中率45.5%,陰性的中率93.4%,感度83.3%,特異度70.4%)13)。またER陽性,リンパ節転移陰性,術後タモキシフェンのみで治療された乳癌患者459例(日本人148例,公共データベース311例)で21—gene classifier(Oncotype DX)との予測精度の比較検討がされた。その結果,どちらのアッセイでも予後を分類することが可能であったが,2つを組み合わせることでより術後化学療法が不要と考えられる低リスク群を抽出することが可能であった。また,Curebest 95GC BreastはOncotype DXにおけるintermediate riskグループをさらに高リスク群と低リスク群の2群に有意に分類できることが示された14)

 これらのアッセイはいずれも予後因子または術後化学療法の効果予測因子として期待されているが,現在汎用されている薬物療法を施行したうえでのデータではなく,薬剤の効果予測因子としてのデータは不十分である。これらのほかにもRotterdam Signature15),Breast Cancer Index16),Endopredict17)等が存在する。いずれの解析方法も前向き試験の結果はいまだ得られていない。

検索式・参考にした二次資料

 PubMedにて,Breast Neoplasms,21—gene assay,70—gene assay,Oncotype DX,Mammaprint,Gene Expression Profiling,Gene Expression Regulation,Neoplastic,gene expression signitureのキーワードを用いて検索した。その他,各文献の参考文献をもとに作成した。また,UpToDate 2014の“Prognostic molecular profiles of breast cancer”の項を参照した。

参考文献

1) Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen‒treated, node‒negative breast cancer. N Engl J Med. 2004;351(27):2817‒26.
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2) Dowsett M, Cuzick J, Wale C, Forbes J, Mallon EA, Salter J, et al. Prediction of risk of distant recurrence using the 21‒gene recurrence score in node‒negative and node‒positive postmenopausal patients with breast cancer treated with anastrozole or tamoxifen:a TransATAC study. J Clin Oncol. 2010;28(11):1829‒34.
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3) Albain KS, Barlow WE, Shak S, Hortobagyi GN, Livingston RB, Yeh IT, et al;Breast Cancer Intergroup of North America. Prognostic and predictive value of the 21‒gene recurrence score assay in postmenopausal women with node‒positive, oestrogen‒receptor‒positive breast cancer on chemotherapy:a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol. 2010;11(1):55‒65.
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4) Toi M, Iwata H, Yamanaka T, Masuda N, Ohno S, Nakamura S, et al;Japan Breast Cancer Research Group‒Translational Research Group. Clinical significance of the 21‒gene signature (Oncotype DX) in hormone receptor‒positive early stage primary breast cancer in the Japanese population. Cancer. 2010;116(13):3112‒8.
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5) Paik S, Tang G, Shak S, Kim C, Baker J, Kim W, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node‒negative, estrogen receptor‒positive breast cancer. J Clin Oncol. 2006;24(23):3726‒34.
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