日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

CYP2D6 の遺伝子多型をタモキシフェンの治療効果予測検査として調べることは勧められるか (薬物療法・効果予測因子・ID10410)

CQ38 乳癌診療ガイドライン1治療編(156-158ページ)
推奨グレード C2 タモキシフェンの治療効果予測検査として調べることは,勧められない。

推奨グレードを決めるにあたって

 一貫した研究結果が得られておらず,またCYP2D6の遺伝子多型には人種差もあること,アジア人を対象とした報告が少ないことなどから,タモキシフェンの治療効果を予測する十分な根拠はなく,グレードC2とした。

背景・目的

 タモキシフェンは主にCYP2D6により4—OH—タモキシフェンとエンドキシフェンに代謝される。4—OH—タモキシフェンとエンドキシフェンの抗エストロゲン活性はタモキシフェンの30~100倍あり,さらにエンドキシフェンの血中濃度が4—OH—タモキシフェンよりもはるかに高いことからエンドキシフェンが主な抗エストロゲン作用を担っていると考えられている。代謝を司るCYP2D6の遺伝子多型と血中エンドキシフェン濃度,タモキシフェンの治療効果が関連するということが報告されている。CYP2D6の遺伝子多型をタモキシフェンの治療効果予測検査として調べることが勧められるかについて検討した。

解 説

(1)CYP2D6の遺伝子多型と予後についての海外の報告

 術後タモキシフェン単独群に割り付けられた223症例のCYP2D6(4と6),CYP3A5(3)の遺伝子型を調べた結果,CYP2D64ホモ接合体は,4/wtおよびwt/wt遺伝子型と比べ有意に予後不良であった1)。また,CYP2D6遺伝子多型(4)とCYP2D6阻害薬の内服状況によりタモキシフェン代謝を3群に分け予後との関連をみたところ,代謝の低い群は有意に予後が不良であった2)

 術後タモキシフェン療法を受けた1,361症例でCYP2D6の遺伝子多型に応じて3群に分けて予後との関連をみた研究では,再発率は代謝の高い群14.9%,中間群20.9%,代謝の低い群29.0%であり,死亡率はそれぞれ16.7%,18.0%,22.8%であった3)

(2)アジア人でのCYP2D6の遺伝子多型と臨床効果

 アジア人ではCYP2D64のアレルは稀で10が多いとされ,10も野生型に比べ酵素活性が低いことが知られている4)~6)。タモキシフェン内服中の37人で血清タモキシフェン,4—OH—タモキシフェンの濃度をみたところ,CYP2D610/10遺伝子多型をもった女性はCYP2D610/wt,CYP2D6 wt/wtの女性と比べ血清エンドキシフェンおよび4—OH—タモキシフェンは有意に低かった。また,タモキシフェン治療を受けた乳癌症例の検討では,CYP2D610/10遺伝子多型をもった症例は有意に予後が不良であった5)7)。しかし,アジア人においてCYP2D6の遺伝子多型が予後と関係ないとの報告もある6)8)

 さらに,転移乳癌患者おける少数例の検討では,CYP2D6Wt/10,Wt/Wtの場合には全員にタモキシフェンのクリニカル・ベネフィットが得られたが,CYP2D610/10では効果が落ちたとの報告4)もある。

(3)CYP2D6の遺伝子多型と大規模臨床試験の後ろ向き研究

 欧米における比較的大規模な研究成果として,タモキシフェン投与群のCYP2D6の遺伝子多型とその予後との関連を後ろ向きに検討した結果が出された。2013年にTEAMの登録症例のうちオランダの症例での検討結果9),2012年にはATACの登録症例のうち英国の症例での検討結果10),ならびにBIG 1—98での検討11)であり,いずれもCYP2D6の遺伝子多型と予後との間に有意な相関を認めないという結果であった。一方で,これらの研究の解析サンプルおよび遺伝子型測定方法の不適切性,治療内容の不均一性を指摘する論文もある1213

 国際タモキシフェンファーマコゲノミクスコンソーシアム(12研究,4,973例)の大規模なメタアナリシスから,閉経状況・ER発現状況・内服量・内服期間を規定(n=1,996)するとCYP2D6遺伝子型と予後に有意な関連を認めたものの,解析した全症例(n=4,973)ではCYP2D6と予後には相関は認めなかった14。また,このメタアナリシスに対してその解析方法を否定する論文もあり15,CYP2D6と予後との相関においてはいまだ一定の見解は得られていない。

 以上より,CYP2D6の遺伝子多型がタモキシフェンの効果に与える影響については十分なエビデンスに乏しいことに加えて,人種差も大きく,日本人の乳癌症例において治療効果予測を目的に勧めるための十分な根拠がないため,C2とした。

検索式・参考にした二次資料

 PubMedにて,Breast Neoplasms,breast cancer,Cytochrome P—450 CYP2D6,cyp2d6,tamoxifenのキーワードを用いて検索した。また,各文献のPubMedでのrelated articlesとハンドサーチによる文献を参考にした。UpToDate 2014の“Mechanisms of action of selective estrogen receptor modulators”を参照した。

参考文献

1) Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, Safgren SL, Ames MM, Visscher DW, et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol. 2005;23(36):9312‒8.
→PubMed

2) Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, Rae JM, Safgren SL, Ames MM, et al. The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat. 2007;101(1):113‒21.
→PubMed

3) Schroth W, Goetz MP, Hamann U, Fasching PA, Schmidt M, Winter S, et al. Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA. 2009;302(13):1429‒36.
→PubMed

4) Lim HS, Ju Lee H, Seok Lee K, Sook Lee E, Jang IJ, Ro J. Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(25):3837‒45.
→PubMed

5) Kiyotani K, Mushiroda T, Imamura CK, Hosono N, Tsunoda T, Kubo M, et al. Significant effect of polymorphisms in CYP2D6 and ABCC2 on clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients. J Clin Oncol. 2010;28(8):1287‒93.
→PubMed

6) Okishiro M, Taguchi T, Jin Kim S, Shimazu K, Tamaki Y, Noguchi S. Genetic polymorphisms of CYP2D6 10 and CYP2C19 2, 3 are not associated with prognosis, endometrial thickness, or bone mineral density in Japanese breast cancer patients treated with adjuvant tamoxifen. Cancer. 2009;115(5):952‒61.
→PubMed

7) Xu Y, Sun Y, Yao L, Shi L, Wu Y, Ouyang T, et al. Association between CYP2D6*10 genotype and survival of breast cancer patients receiving tamoxifen treatment. Ann Oncol. 2008;19(8):1423‒9.
→PubMed

8) Toyama T, Yamashita H, Sugiura H, Kondo N, Iwase H, Fujii Y. No association between CYP2D6*10 genotype and survival of node‒negative Japanese breast cancer patients receiving adjuvant tamoxifen treatment. Jpn J Clin Oncol. 2009;39(10):651‒6.
→PubMed

9) Dezentjé VO, van Schaik RH, Vletter‒Bogaartz JM, van der Straaten T, Wessels JA, Kranenbarg EM, et al. CYP2D6 genotype in relation to tamoxifen efficacy in a Dutch cohort of the tamoxifen exemestane adjuvant multinational (TEAM) trial. Breast Cancer Res Treat. 2013;140(2):363‒73.
→PubMed

10) Rae JM, Drury S, Hayes DF, Stearns V, Thibert JN, Haynes BP, et al;ATAC trialists. CYP2D6 and UGT2B7 genotype and risk of recurrence in tamoxifen‒treated breast cancer patients. J Natl Cancer Inst. 2012;104(6):452‒60.
→PubMed

11) Regan MM, Leyland‒Jones B, Bouzyk M, Pagani O, Tang W, Kammler R, et al;Breast International Group (BIG) 1‒98 Collaborative Group. CYP2D6 genotype and tamoxifen response in postmenopausal women with endocrine‒responsive breast cancer:the breast international group 1‒98 trial. J Natl Cancer Inst. 2012;104(6):441‒51.
→PubMed

12) Goetz MP, Sun JX, Suman VJ, Silva GO, Perou CM, Nakamura Y, et al. Loss of heterozygosity at the CYP2D6 locus in breast cancer:implications for germline pharmacogenetic studies. J Natl Cancer Inst. 2014;107(2). pii:dju401.
→PubMed

13) Ratain MJ, Nakamura Y, Cox NJ. CYP2D6 genotype and tamoxifen activity:understanding interstudy variability in methodological quality. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(2):185‒7.
→PubMed

14) Province MA, Goetz MP, Brauch H, Flockhart DA, Hebert JM, Whaley R, et al;International Tamoxifen Pharmacogenomics Consortium. CYP2D6 genotype and adjuvant tamoxifen:meta‒analysis of heterogeneous study populations. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(2):216‒27.
→PubMed

15) Berry D. CYP2D6 genotyping and the use of tamoxifen in breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(17):1267‒9.
→PubMed

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