日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

化学療法による好中球減少に対してgranulocyte-colony stimulating factor(G-CSF)および抗生物質は勧められるか (薬物療法・副作用対策・ID10440)

CQ40 乳癌診療ガイドライン1治療編(171-174ページ)
推奨グレード A 発熱性好中球減少症発現率が20%以上のレジメンを用いる場合,G—CSFの一次予防的使用が推奨される。
B 比較的全身状態の良い低リスクの発熱性好中球減少症の場合,静注,あるいは経口抗生物質の使用が勧められる。
C1 合併症のリスクがある発熱性好中球減少症の場合は抗生物質に加えG—CSFの使用が考慮される。
C2 発熱性好中球減少が出現していない場合の経口抗生物質の予防的投与は基本的に勧められない。

推奨グレードを決めるにあたって

 発熱性好中球減少症(FN)の発現が高頻度に起こると予想される固形腫瘍,血液腫瘍患者を対象とした統合解析でG—CSFの使用は発熱性好中球減少症,感染症による死亡のリスクを低下させることが報告されており,FN発現率が20%以上の場合は,グレードAとした。低リスクのFNの場合,まず抗生物質の使用が勧められるため,グレードBとした。合併症のリスクがある場合にはG—CSFの併用を検討してもよいため,グレードC1とした。経口抗生物質の予防的使用に関する第Ⅲ相試験は複数存在するが,死亡率の低下につながらず,耐性菌の誘導が懸念されることから,低リスクを含むすべての患者に行うことは推奨されないため,グレードC2とした。

背景・目的

 化学療法の有害事象の一つとして好中球減少症はしばしば経験される。ここでは,化学療法によって出現する発熱のない好中球減少,および発熱性好中球減少症に対するG—CSFと経口抗生物質の使用について評価する。

解 説

(1)発熱性好中球減少症の診断基準

 日本臨床腫瘍研究グループ(Japan Clinical Oncology Group;JCOG)で作成した有害事象共通用語基準日本語訳V4.0の定義では,「好中球<1,000/mm3で,かつ,1回でも38.3℃(101℉)を超える,または1時間を超えて持続する38.0℃以上(100.4℉)の発熱」とされている1)。この定義は米国感染症学会(The Infectious Diseases Society of America:IDSA)のガイドラインに準じた定義であり,「口腔内温」の測定を原則としている。しかしながら,日本では「腋窩温」の測定が一般的であり,腋窩温は口腔内温より0.3~0.5℃低いことが知られているため,日本の発熱性好中球減少症に関するガイドラインでは,「1回の検温で腋窩37.5℃以上または口腔38.0℃以上の発熱があり,好中球数が500/μL未満,あるいは1,000/μL未満で近日中に500/μL未満に減少する可能性のある状態」と定義された2)3)

(2)発熱性好中球減少症に対するG—CSF,抗生物質の投与

 好中球減少のみで無熱である場合,G—CSF投与の有効性は認められていない4)。一方,好中球減少時の発熱は緊急性を要する病態で,全身状態の評価と同時に抗生物質投与が必要となる。この場合の抗生物質とG—CSFの併用は抗生物質単独に比べて,好中球減少の期間,抗生物質投与期間,入院期間の短縮,および治療にかかる費用の減少をもたらすことが示されている5)。ただし,重篤な合併症の出現率,死亡率については差がなくルーチンでの併用は勧められない6)。PS不良や臓器不全を有するなどの高リスクの症例では,抗生物質の点滴静注にG—CSFを併用することを考慮する。一方,比較的全身状態のよい低リスク症例の場合には,抗生物質の点滴静注の代わりに,経口抗生物質(シプロキサシン600 mg/日,またはレボフロキサシン500 mg/日とアモキシリン/クラブラン酸の併用)の投与を検討してもよい7)8)。リスク評価にはMultinational Association for Supportive Care in Cancer scoreやTalcott’s rulesが用いられる9)

(3)G—CSFの予防的投与について

 20%以上の頻度で発熱性好中球減少が起こることが予測されるような化学療法を施行する場合にはG—CSFの予防投与によって,発熱期間,入院期間,感染症による死亡を減少させる10)~13)。ドセタキセル使用時にペグフィルグラスチムを予防的に投与することで,好中球減少性発熱やそれに伴う入院の頻度,静注抗生物質の使用が有意に減少したという報告があり14),また,国内のペグフィルグラスチム承認申請の第Ⅲ相試験ではコントロールのTC療法単独で68.8%の発熱性好中球減少症を発症したのに対してペグフィルグラスチム予防投与群では1.2%と有意に頻度が減少している15)。Dose—dense化学療法においてペグフィルグラスチムが予防的に投与された試験が複数報告されている16)17)。また,発熱性好中球減少の発現予測が20%を超えないレジメンで1サイクル目に発熱性好中球減少が起こった場合,2サイクル目以降にG—CSFを投与することで発熱性好中球減少の頻度を減少させることは可能である11)。いずれにせよ,G—CSFの使用にあたっては,使用による有害事象(約20%に軽い骨痛が認められる)も考慮する必要がある。

(4)経口抗生物質の予防的投与について

 化学療法施行後に経口抗生物質(フルオロキノロン)を予防的投与することにより,発熱の頻度の減少や入院期間の短縮を認めたという報告はあるが,生存率の向上には寄与していない。また,耐性菌の発生も懸念されることより18)19)好中球数の減少が長期間続くことが予測される場合(好中球数100/μL未満が7日間以上)以外に,経口抗生物質を予防的投与することは勧められない9

検索式・参考にした二次資料

 PubMedで,Granulocyte Colony—Stimulating Factor,G—CSF,Neutropenia,Anti—Bacterial Agents,Neoplasms,Drug Therapy,Chemotherapyのキーワードを用いて検索した。さらに検索結果を症例報告を除いた治療にかかわる文献に限定した。ほかにASCOガイドライン2006,アメリカ感染症学会ガイドライン2002およびUpToDate 2014の“Use of granulocyte colony stimulating factors in patients with chemotherapy—induced neutropenia”の項を参考にした。

参考文献

1) 有害事象共通用語規準 v4.0 日本語訳JCOG版(略称:CTCAE v4.0 ‒ JCOG).[CTCAE v4.03/MedDRA v12.0(日本語表記: MedDRA/J v13.1)対応 ― 2010 年9 月11 日] http://www.jcog.jp/doctor/tool/CTCAEv4J_20100911.pdf
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2) Masaoka T. Evidence‒based recommendations for antimicrobial use in febrile neutropenia in Japan:executive summary. Clin Infect Dis. 2004;39 Suppl 1:S49‒52.
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3) 日本臨床腫瘍学会編.発熱性好中球減少症(FN)診療ガイドライン.東京,南江堂,2012.

4) Hartmann LC, Tschetter LK, Habermann TM, Ebbert LP, Johnson PS, Mailliard JA, et al. Granulocyte colony‒stimulating factor in severe chemotherapy‒induced afebrile neutropenia. N Engl J Med. 1997;336(25):1776‒80.
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