日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

内分泌療法によるホットフラッシュの対策として薬物療法は勧められるか (薬物療法・副作用対策・ID10450)

CQ41 乳癌診療ガイドライン1治療編(175-177ページ)
推奨グレード C1 閉経後のアロマターゼ阻害薬によるホットフラッシュ対策として,薬物療法の使用を検討してもよい。
D 内分泌療法によるホットフラッシュの対策として,ホルモン補充療法は行うべきではない。

推奨グレードを決めるにあたって

 ランダム化比較試験により,アロマターゼ阻害薬によるホットフラッシュに対してSSRI(保険適応外)が有用であるとの報告もあるが,十分なエビデンスとはいえないため,グレードC1とした。ホルモン補充療法は乳癌再発の増加が報告されており,乳癌術後のホルモン補充療法は行うべきではないため,グレードDとした。

背景・目的

 乳癌患者がホットフラッシュ(ほてり,のぼせ)を経験する頻度は高い。その原因は化学療法による卵巣機能低下やLH—RHアゴニスト,タモキシフェン,アロマターゼ阻害薬などの内分泌療法薬の使用が考えられる。ホットフラッシュ症状が強い場合,QOL改善のためさまざまな対応がなされている。どのような対応が有用か検討した。

解 説

 内分泌療法を受けている乳癌患者の50%以上がホットフラッシュを経験する。ホットフラッシュの頻度はアロマターゼ阻害薬に比べてタモキシフェン投与中の患者のほうが高い。通常,タモキシフェンやアロマターゼ阻害薬によるホットフラッシュは,治療開始後数カ月を過ぎると次第に軽減するので,症状が軽度であれば経過観察でよい。

 ホットフラッシュは,血中のエストロゲンが少なくなり,視床下部の体温調節中枢に関与するセロトニンやノルエピネフリンなどの神経伝達物質のレベルが変動することなどにより起こると考えられている1)。更年期症状の一つとしてホットフラッシュを認める場合にホルモン補充療法が行われることがある。しかし,乳癌術後の患者を対象としたランダム化比較試験の結果から,ホルモン補充療法を行うことにより乳癌再発が増加することが報告されたため,乳癌術後にはホルモン補充療法は行うべきではない2

 ランダム化比較試験によりホットフラッシュの軽減効果があることが認められている薬剤には,選択的セロトニン再取込み阻害薬(selective serotonin reuptake inhibitor;SSRI)(venlafaxine,セルトラリン;保険適応外,パロキセチン;保険適応外)3),GABAアナログ(ガバペンチン;保険適応外)3)4),α2アドレナリン作動薬(clonidine;未承認)5),ドパミン拮抗薬(veralipride;未承認)6)などがある。ビタミンE7)や酸化マグネシウム8)に関してランダム化比較試験が報告されているものの,いずれの試験においてもプラセボと比較して臨床的に意義のある差は認めていない。米国のNAMS(North American Menopause Society)のガイドラインでは,乳癌患者のホットフラッシュの治療にはSSRIが最もよいという推奨を出している9)。ただし,タモキシフェンの代謝に関与する酵素CYP2D6の単塩基多型がホットフラッシュの発現に関与し10),タモキシフェンとSSRIとは薬物相互作用がある可能性もあるため(薬物CQ 38参照),タモキシフェン投与中の患者におけるSSRI投与に関しては慎重に判断すべきである。また,SSRIはアロマターゼ阻害薬によるホットフラッシュに対して有用である可能性はあるが,エビデンスは十分でない。SSRIは深刻な離脱症状が引き出すことがあり,精神科にコンサルトのうえ,投与の際には十分に注意する必要がある。また,薬剤使用の中止時には数日から遅くとも数週間以内に退薬症候群が発生する頻度も高く同様に注意を要する11)

 ほかの対処法として,大豆イソフラボンやハーブなどのサプリメントおよび漢方薬12)なども試みられることがあるが,これらが実際に有用かどうかはまだわかっていない。一方,鍼療法13)14)の効果も検討されており,確定的ではないがその効果は期待できる。海外では催眠療法のプログラムや認知行動療法および身体運動15)の有用性が示唆されているが,国内では検討されていない16)17)

 酢酸メゲステロールはホットフラッシュを抑える効果が報告されており18),酢酸メドロキシプロゲステロンも同様の効果がある可能性はあるが,体重増加・血栓症などのリスクもあり,長期予後への影響も不明であるため,現時点では積極的に推奨されない。

 以上より,化学療法誘発性卵巣障害,LH—RHアゴニスト,アロマターゼ阻害薬投与,自然閉経など,タモキシフェン以外の要因によるホットフラッシュに関しては,SSRIを使用することを検討してもよいが,現時点で国内では適応外使用となる点に留意する必要がある。

検索式・参考にした二次資料

 PubMedにて,Hot Flashes,Breast Neoplasms/drug therapy,endocrine,hormone,hormonal therapy,hot flash,breast cancerのキーワードを用いて検索した。

参考文献

1) Mom CH, Buijs C, Willemse PH, Mourits MJ, de Vries EG. Hot flushes in breast cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol. 2006;57(1):63‒77.
→PubMed

2) Holmberg L, Iversen OE, Rudenstam CM, Hammar M, Kumpulainen E, Jaskiewicz J, et al;HABITS Study Group. Increased risk of recurrence after hormone replacement therapy in breast cancer survivors. J Natl Cancer Inst. 2008;100(7):475‒82.
→PubMed

3) Loprinzi CL, Sloan J, Stearns V, Slack R, Iyengar M, Diekmann B, et al. Newer antidepressants and gabapentin for hot flashes:an individual patient pooled analysis. J Clin Oncol. 2009;27(17):2831‒7.
→PubMed

4) Toulis KA, Tzellos T, Kouvelas D, Goulis DG. Gabapentin for the treatment of hot flashes in women with natural or tamoxifen‒induced menopause:a systematic review and meta‒analysis. Clin Ther. 2009;31(2):221‒35.
→PubMed

5) Goldberg RM, Loprinzi CL, O’Fallon JR, Veeder MH, Miser AW, Mailliard JA, et al. Transdermal clonidine for ameliorating tamoxifen‒induced hot flashes. J Clin Oncol. 1994;12(1):155‒8.
→PubMed

6) David A, Don R, Tajchner G, Weissglas L. Veralipride:alternative antidopaminergic treatment for menopausal symptoms. Am J Obstet Gynecol. 1988;158(5):1107‒15.
→PubMed

7) Barton DL, Loprinzi CL, Quella SK, Sloan JA, Veeder MH, Egner JR, et al. Prospective evaluation of vitamin E for hot flashes in breast cancer survivors. J Clin Oncol. 1998;16(2):495‒500.
→PubMed

8) Park H, Qin R, Smith TJ, Atherton PJ, Barton DL, Sturtz K, et al. North Central Cancer Treatment Group N10C2 (Alliance):a double‒blind placebo‒controlled study of magnesium supplements to reduce menopausal hot flashes. Menopause. 2014. [Epub ahead of print]
→PubMed

9) North American Menopause Society. Treatment of menopause‒associated vasomotor symptoms:position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2004;11(1):11‒33.
→PubMed

10) Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, Safgren SL, Ames MM, Visscher DW, et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol. 2005;23(36):9312‒8.
→PubMed

11) Fava GA, Gatti A, Belaise C, Guidi J, Offidani E. Withdrawal Symptoms after Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Discontinuation:A Systematic Review. Psychother Psychosom. 2015;84(2):72‒81.
→PubMed

12) Nelson HD, Vesco KK, Haney E, Fu R, Nedrow A, Miller J, et al. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes:systematic review and meta‒analysis. JAMA. 2006;295(17):2057‒71.
→PubMed

13) Lee MS, Kim KH, Choi SM, Ernst E. Acupuncture for treating hot flashes in breast cancer patients:a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2009;115(3):497‒503.
→PubMed

14) Walker EM, Rodriguez AI, Kohn B, Ball RM, Pegg J, Pocock JR, et al. Acupuncture versus venlafaxine for the management of vasomotor symptoms in patients with hormone receptor‒positive breast cancer:a randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2010;28(4):634‒40.
→PubMed

15) Bao T, Cai L, Snyder C, Betts K, Tarpinian K, Gould J, et al. Patient‒reported outcomes in women with breast cancer enrolled in a dual‒center, double‒blind, randomized controlled trial assessing the effect of acupuncture in reducing aromatase inhibitor‒induced musculoskeletal symptoms. Cancer. 2014;120(3):381‒9.
→PubMed

16) Elkins G, Marcus J, Stearns V, Perfect M, Rajab MH, Ruud C, et al. Randomized trial of a hypnosis intervention for treatment of hot flashes among breast cancer survivors. J Clin Oncol. 2008;26(31):5022‒6.
→PubMed

17) Duijts SF, van Beurden M, Oldenburg HS, Hunter MS, Kieffer JM, Stuiver MM, et al. Efficacy of cognitive behavioral therapy and physical exercise in alleviating treatment‒induced menopausal symptoms in patients with breast cancer:results of a randomized, controlled, multicenter trial. J Clin Oncol. 2012;30(33):4124‒33.
→PubMed

18) Goodwin JW, Green SJ, Moinpour CM, Bearden JD 3rd, Giguere JK, Jiang CS, et al. Phase Ⅲ randomized placebo‒controlled trial of two doses of megestrol acetate as treatment for menopausal symptoms in women with breast cancer:Southwest Oncology Group Study 9626. J Clin Oncol. 2008;26(10):1650‒6.
→PubMed

乳癌診療ガイドライン

PAGETOP
Copyright © 一般社団法人日本乳癌学会 All Rights Reserved.
Powered by WordPress & BizVektor Theme by Vektor,Inc. technology.