日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

Stage I-II乳癌において乳房温存手術後の所属リンパ節に対する放射線療法は勧められるか (放射線療法・浸潤性乳癌に対する乳房温存手術後放射線療法・ID30950)

 背景・目的

 乳房切除術後の所属リンパ節照射の歴史は長く,放射線CQ 7に記載されているように,腋窩リンパ節転移4個以上陽性例などの高リスク群で,局所制御のみならず生存率を向上させることが示され
た。そこで,腋窩リンパ節転移の状況による術後所属リンパ節照射の有用性を検討した。

 腋窩郭清後にリンパ節転移4個以上の患者では所属リンパ節への放射線療法は勧められるか

CQ3-a 乳癌診療ガイドライン1治療編(313-318ページ)
推奨グレード B 所属リンパ節に対する放射線療法が勧められる。

 解 説

 乳房切除術後では,術後の胸壁と所属リンパ節に対する放射線療法が,腋窩リンパ節転移陽性例,特に4個以上などの高リスク群で,局所制御のみならず生存率を向上させるとの多数のランダム化比較試験とメタアナリシスがある(放射線CQ 7参照)。乳房温存手術後でも,腋窩郭清後のリンパ節転移個数が0,1~3個,4個以上では鎖骨上領域への節転移がそれぞれ0~0.9%,1未満~2.1%,5.5~11%と,転移数が増えると増加する傾向がみられる1)2)

 乳房温存手術後に4個以上のリンパ節転移を有する場合,所属リンパ節照射による局所制御向上は,いくつかの後ろ向き研究1)3)で報告されているものの,質の高いエビデンスは乏しい。

 乳房温存手術後の所属リンパ節照射に関するランダム化比較試験には2011年に発表されたMA.204)と2013年のEORTC 22922/109255)があるが,いずれも学会報告のみである。どちらも所属リンパ節照射の有用性が示されたが,MA.20では対象のわずか5%,EORTCでは12~13%のみが4個以上のリンパ節転移例であった。試験の詳細はCQ 3—bで詳述するが,どちらも前述のように大部分はリンパ節転移3個以下であったにもかかわらず無病生存率の改善が示されていることから,よりリスクの高い4個以上のリンパ節転移乳癌でも所属リンパ節照射の有用性が示唆される。NCCNガイドラインでも,腋窩リンパ節転移4個以上の場合は鎖骨上下領域への照射を勧めている6)

 腋窩については郭清後に同部位へ照射を行った場合,上肢の浮腫などの有害反応が有意に増加する7)8)が,腋窩の制御率が有意に向上したとの報告はない9)10)。よって,腋窩郭清後の腋窩リンパ節への照射は勧められない。

 腋窩郭清後にリンパ節転移1~3個の患者では所属リンパ節への放射線療法は勧められるか

CQ3-b 乳癌診療ガイドライン1治療編(313-318ページ)
推奨グレード C1 所属リンパ節に対する放射線療法を考慮してもよい。

推奨グレードを決めるにあたって

乳房温存療法でのエビデンスは少ないが,乳房切除術後の研究と学会報告をもとに決定した。

解 説

 乳房切除術後では,転移陽性リンパ節が1~3個の症例に関しても,所属リンパ節照射が再発や乳癌による死亡を減少させるとのメタアナリシスがある(放射線CQ 7参照)。しかし,乳房温存手術後で腋窩リンパ節転移1~3個を対象とし,所属リンパ節照射の意義を検討したランダム化比較試験は少ない。有用性が示された前述のMA.204)やEORTC 22922/109255)では,対象となった患者の転移陽性リンパ節数が1~3個および0個の割合はそれぞれ85%,10%および43%,44%であった。

 MA.20では乳房温存手術後のリンパ節転移陰性高リスクまたはリンパ節転移陽性乳癌1,832人が,術後全乳房照射のみを受ける群と全乳房および胸骨傍を含む所属リンパ節照射を受ける群とにランダムに分けられた。観察期間62カ月で,所属リンパ節照射を加えた群で5年無病生存率が84.0%から89.7%に有意に改善し(リスク比:0.68,p=0.003),全生存率も90.7%から92.3%へと改善傾向がみられた(リスク比:0.76,p=0.07)。

 また,対象の76%に温存手術が行われたEORTC 22922/10925でも同様に,腋窩リンパ節転移陽性あるいは原発巣が内側あるいは中心領域に位置するStageⅠ—Ⅲ乳癌患者4,004人が,胸骨傍,鎖骨上リンパ節への照射を追加する群としない群とに振り分けられた。観察期間中央値10.9年で所属リンパ節照射を加えた群で10年無病生存率が69.1%から72.1%へと有意に改善し(リスク比:0.89,p=0.044),全生存率も80.7%から82.3%に改善傾向がみられた(リスク比:0.87,p=0.056)。

 最近の全身療法の進歩により局所・所属リンパ節再発は時代とともに減少している11)。MDアンダーソンがんセンターからの後ろ向き研究によると,転移リンパ節数1~3個乳癌では,2000年以降における5年局所・所属リンパ節再発に対する乳房切除術後放射線療法(PMRT)の有用性は認めていない12)放射線CQ 7—b参照)。

 NCCNガイドラインでは転移陽性リンパ節が1~3個の場合,鎖骨上下領域への所属リンパ節照射を強く考慮すべきとしている6)。しかし,腋窩郭清が行われていれば転移陽性リンパ節が1~3個の乳癌での鎖骨上領域を含む所属リンパ節再発率は高くない9)13)全身療法が適切に行われればさらに少ないと思われ,所属リンパ節照射はリスクの高い乳癌で強く検討すべきである。エビデンスレベルは高くないが,リンパ管侵襲や節外性浸潤,より多くのリンパ節転移がみられると所属リンパ節への再発リスクが高いとの報告がある14)15)

 センチネルリンパ節に転移を認める患者に対して腋窩リンパ節郭清が省略された場合,腋窩あるいは所属リンパ節への照射が勧められるか

CQ3-c 乳癌診療ガイドライン1治療編(313-318ページ)
推奨グレード C2 微小転移の場合,郭清が省略された腋窩あるいは所属リンパ節への照射は基本的に勧められない。
B マクロ転移の場合,非センチネルリンパ節転移を有するリスクが高ければ,腋窩あるいは所属リンパ節への放射線療法が勧められる。リスクが低ければ接線照射単独での照射が勧められる。

 推奨グレードを決めるにあたって

 マクロ転移の場合のエビデンスは少なく,2つのランダム化比較試験の内容,質も考慮して決定した。

解 説

 SNBが広く行われるようになり,センチネルリンパ節(SLN)が転移陽性でも半数以上にそれ以遠に転移がない16)ことから,転移個数が少ない場合や,転移巣が小さい(微小転移)場合などでは,腋窩郭清の必要性が疑問視されるようになってきた。

 van la Parraらによる56文献を用いたメタアナリシスでは,SNB陽性の場合の非SLNへの転移率は24~65.7%と差があるも中央値は38%と低くはない16)。しかし,Pepelsらによるシステマティック・レビューによると,SLN陽性でも郭清をしなかった16の症例集積研究における腋窩再発率は0~2.6%と低い17)。このような背景から欧米ではSNB陽性の場合での郭清省略が試みられた。

 微小転移については欧米27の多施設研究IBCSG 23—01で腋窩郭清術に対する腋窩無治療の非劣性試験が行われた18)。対象は,5 cmまでの乳癌に対してSNBを行い,2 mm以下の微小転移があった患者932人である。91%で乳房温存手術が行われ,97%で術後照射されたが,腋窩はまったく照射されない術中照射単独例が両群ともに19%含まれた。各群95%以上で全身療法が併用され,5年累積無病生存率は非郭清群87.8%,郭清群84.4%でまったく差がみられなかった。二次評価項目の全生存率も差がなく,腋窩郭清群では神経障害や上肢浮腫などの有害事象が多くみられた。

 SLBで主に1~2個のマクロ転移を認める場合,欧米で2つのランダム化比較試験が行われた。所属リンパ節照射で腋窩の制御率を非劣性試験で検討したのが欧州のEORTC 10981—22023(AMAROS)19)である。T1—2N0乳癌を対象にSNBを行い,陽性(95%が1~2個)ならば腋窩郭清術か,あるいは腋窩(レベルⅠ—Ⅲ)および内側鎖骨上領域の所属リンパ節照射かに振り分けられた。9年間の登録症例中,1,425人がSLN陽性であり,82%で温存手術,残りは乳房切除術を受けた。5年の腋窩再発率は郭清群で0.43%,照射群で1.19%と低く,検出力不足であったが,ほぼ同等と考えられた。しかしリンパ浮腫は郭清群で有意に増加した。

 ほぼ同じリスクの乳癌に対し,米国ではさらに所属リンパ節照射も省略する試験が行われた。すなわち891人のT1—2N0かつSLN転移陽性(75%が1~2個)乳癌における腋窩郭清省略の有用性を検討したランダム化比較試験ACOSOG Z0011(外科CQ 12参照)20)では,観察期間6.3年の時点において郭清群と郭清省略群の間に全生存率および局所領域再発率に有意差を認めなかった。しかし,予定集積数1,900人に比して症例登録が悪く,19%が経過観察されていないことなどから,検出力が低いことや,よりリスクの高い患者が登録されなかった可能性が指摘されている。

 これらの結果を受け,早期乳癌患者のSNBに関する米国臨床腫瘍学会(ASCO)のガイドラインのアップデート2014では,1~2個までのSLN転移陽性でも乳房照射を受けるなら腋窩郭清術を勧めるべきでないと改訂された21)。しかし,JagsiらがACOSOG Z0011に登録された605例の放射線治療報告書を後ろ向きに検討した結果,89%が全乳房照射を受けていたが,11%は照射すら受けていなかった。詳細な記録が得られた228例では規定の接線照射単独は81%で施行されたが,19%は鎖骨上領域も含めた照射を受けており,プロトコール違反が多くみられた22)

 ここで注意しなければならないのはAMAROSやZ0011の対象乳癌では腫瘍径2 cm以下が7~8割を占め,多くのSLN転移数が1~2個であり,しかも約4割が微小転移以下と腫瘍量が少ない点である。SLN転移数3~4個以上や化学療法後のSLN陽性については不明あるいは臨床試験中であり,これらの試験の結果を外挿してはいけない22)

 以上の結果より,SLNに微小転移を認め,腋窩郭清が省略された場合,適切な全身療法が行われるならば,郭清などの局所治療は不要であり,腋窩リンパ節への照射は基本的に勧められない。

 一方,SLNにマクロ転移を認め,郭清が省略された場合は適切な全身療法を行ってもZ0011のように接線照射のみでよいと結論付けるにはエビデンスが十分でない。また,AMAROSのように所属リンパ節照射を必須とする是非についても同様である。そこでリンパ管侵襲,多中心性,摘出リンパ節に占める陽性数などのリスク因子に応じて,全乳房および腋窩を含む接線照射(high axillary tangents)や,腋窩や鎖骨上領域を含む所属リンパ節照射を考慮する23)。すなわち非センチネルリンパ節転移を有するリスクが高ければ,腋窩あるいは所属リンパ節への放射線療法が勧められる。リスクが低ければ接線照射単独での照射が勧められる。

検索式・参考にした二次資料

 「乳癌診療ガイドライン①治療編2013年版」の参考文献に加え,PubMedにて,”Breast Neoplasms/radiotherapy,Breast Neoplasms/therapy,radiotherapy,Mastectomy,Segmental,Breast Neoplasms/therapy,conserving,conservation,conservative,conserved,axill lymph node,Cochrane Database Syst Rev,Meta—Analysis,systematic,Practice Guideline,Guideline,Guidelines as Topic,Randomized Controlled Trial,Randomized Controlled Trials as Topic,breast cancer,axillary radiotherapy,axillary lymph node dissection,adjuvant radiation therapy,loco—regional therapy,Sentinel Lymph Node Biopsy,Lymphatic Metastasis,axillary dissection,randomised trialのキーワードを用いて検索し,一部をハンドサーチで追加した。

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