日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

乳房手術後放射線療法のタイミング (放射線療法・乳房手術後放射線療法―その他・ID31020)

 背景・目的

 放射線療法は術後早期の開始が望ましいが,実際には術後合併症や治療施設の待機期間,患者の希望などにより治療開始が遅れる場合がある。乳房手術後において,全身療法の開始の遅延は遠隔転移の危険性を,また放射線療法の開始の遅延は局所再発のリスクを増加するのではないかということが懸念される。乳房手術後(乳房温存手術・乳房切除術)の放射線療法につき,推奨される開始時期や薬物療法との至適順序を検討する。

乳房手術後,化学療法を施行しない患者では,放射線療法をいつまでに開始すべきか

CQ10-a 乳癌診療ガイドライン1治療編(334-341ページ)
推奨グレード B 放射線療法は術後早期に開始することが勧められ,特に術後20週を超えないことが勧められる。

解 説

 乳房手術後の放射線療法の開始時期が治療成績に影響を及ぼすか否かについては,ランダム化比較試験はなく,コホート研究とそれらのレビューがあるのみである。G.d’Annunzio大学の409人1),Florence大学の1,935人の検討2)では,ともに放射線療法の開始時期と局所再発率に相関がないとされている。一方,British Columbia Cancer Agencyの6,428人の検討では,術後20週を超えると局所制御率も生存率も低下すると報告されている3)。また,米国SEERデータベースを用いた18,050人の検討では,放射線療法開始の遅れに許容される上限は見出せず,連続性に局所再発のリスクと相関するため,できるだけ早期に開始するべきだと述べられている4)。このように個々の報告の結論には一貫性がないが,Huangらによるメタアナリシスでは術後8週以上で局所再発が増加すると結論している5)。Tsoutsouらのレビューにおいても,6週から20週まで閾値にばらつきはあるものの,放射線療法開始の遅れは局所制御率を低下させ,生存率の低下にもつながると総括されている6)。術後療法がない場合の15年経過観察の結果では,局所制御に関して術後56日以内に照射を開始したほうがよいという結果であった7)。年齢,閉経状態,エストロゲン受容体により手術後の放射線療法開始時期は変わってくるが,術後に基本的な内分泌療法が行われていれば,放射線療法の遅延は許容され,標準的には20週以内に開始することが望ましいと述べられている8)

 以上から,放射線療法の開始時期に推奨される閾値は設定し難いが,少なくとも放射線療法の開始を遅らせることに医学的なメリットはなく,手術創が治癒したのち早期(術後20週を超えない範囲)に開始することが望ましいと考えられる。

乳房手術後に術後化学療法の必要な患者では,化学療法を放射線療法に先行させることが勧められるか

CQ10-b 乳癌診療ガイドライン1治療編(334-341ページ)
推奨グレード B 標準的な化学療法の先行により放射線療法の開始が遅れても局所・所属リンパ節再発は増加しないと考えられるので,化学療法を先行させることが勧められる。

 解 説

 術後化学療法の必要な患者は遠隔再発の高リスク群であり,放射線療法よりも全身化学療法を優先すべきであると考えられる。しかし,化学療法を先行させると放射線療法の開始が遅れるため,局所制御率の低下が懸念される。乳房温存手術後244人を放射線療法先行群と化学療法先行群にランダム化割り付けし検討した結果,約5年の時点では,前者で遠隔再発,後者で局所再発が増加したが,観察期間約11年では,両群間で再発様式や生存率に差はなかった9)

 M. D. アンダーソンがんセンターからは,乳房切除術を実施した467人において化学療法を先行した群と放射線療法を先行した群の局所・所属リンパ節再発率を比較した研究が報告されている10)。化学療法先行群では最短20週の照射開始の遅れが生じたが,5年局所・所属リンパ節再発は,両群間に有意な差はみられなかった(4.2%±3% vs 3.5%±1%,p=0.76)。さらに,CALGB 9344の報告では,ドキソルビシン・シクロホスファミド(AC)による化学療法後に放射線療法を行った群と,ACにパクリタキセルを追加した群とで局所・所属リンパ節再発率を比較している11)。後者では放射線療法の開始は約3カ月遅れるが,5年局所・所属リンパ節再発率の増加は認められなかった(4.3% vs 3.5%)。

 イタリアからのレビューでは,実施順序に関する明確な指針を提示できていないが,切除断端が陰性であるならば化学療法を先行させるほうが妥当であると述べられている12)。コクランデータベースのシステマティック・レビューでは,放射線療法が術後7カ月以内に開始されるのであれば,化学療法と放射線療法のどちらを先行させても,局所制御率や生存率は同等であると結論付けられている13)

 このように放射線療法開始の遅れは局所・所属リンパ節再発を増加させないという報告が多い。現在標準的に採用されている術後化学療法の実施期間はおおむね6~7カ月以内であり,化学療法を先行させるために放射線療法の開始が遅れることは許容されると考える。したがって,遠隔転移の高リスク患者に対しては,有効性の期待される化学療法を先行させることが妥当と考えられる。

乳房手術後に放射線療法と化学療法の同時併用が勧められるか

CQ10-c 乳癌診療ガイドライン1治療編(334-341ページ)
推奨グレード C2 有害事象が増強するという報告があり,実践することは基本的に勧められない。

推奨グレードを決めるにあたって

 乳房手術後の放射線療法と化学療法の同時併用による効果の相乗効果は明らかではなく,有害事象を考慮すると併用に関するエビデンスはない。

解 説

 放射線療法と化学療法を同時併用した場合の有害事象として,放射線肺臓炎,重篤な皮膚反応や心毒性などがある14)15)。さらに,乳房温存手術後放射線療法に関する報告ではあるが,腕神経叢障害や肋骨骨折の頻度も同時併用で増加するとの報告がある16)。一方,アンスラサイクリン系を含む化学療法を放射線療法と同時併用した場合でも心毒性はわずかであるとの報告もあるが,左側胸壁を照射する際には十分な注意が必要である14)

 ARCOSEINでは,6サイクルのFNC療法(フルオロウラシル/ミトキサントロン/シクロホスファミド)と50 Gy±ブースト10~20 Gyの放射線療法を受ける695人を順次併用群と同時併用群にランダム化割り付けした結果,リンパ節転移陽性例においては同時併用群の局所・所属リンパ節再発率が有意に低かったものの,全体としては局所再発,遠隔再発,生存率に差はなく,晩期の皮膚障害が強かったことも報告されている17)。Regina Elena National Cancer Instituteの報告でも,6コースのCMF療法とブーストを含めた60~65 Gyの放射線療法を受ける206例を順次併用群と同時併用群にランダム化割り付けし検討した結果,局所再発率,遠隔再発率,生存率,急性期有害事象のいずれにも差を認めなかったため,同時併用の有用性は確認されなかった18)。また,タキサン系薬剤は,放射線増感作用が期待できる薬剤であるが,同時併用によって有害事象が発症するリスクが高く,照射と同時併用した症例の50%がグレード2~3の皮膚炎を,14~25%がステロイド治療を要するグレード2~3の肺炎を併発するため,併用に関しては積極的には勧められない10)19)

 乳房手術後の放射線療法において化学療法の同時併用による効果の上乗せは明確ではない。また,所属リンパ節を含めることにより照射範囲が大きくなり,同時併用により重篤な有害事象を引き起こす可能性がある。放射線療法と化学療法の同時併用は,現時点では併用薬剤のレジメンや有用性・安全性に一定の見解は得られておらず,日常臨床において実施は基本的に勧められない。

放射線療法と内分泌療法の同時併用は勧められるか

CQ10-d 乳癌診療ガイドライン1治療編(334-341ページ)
推奨グレード C1 放射線療法と内分泌療法の同時併用療法は,臨床的に問題になるほどの治療成績の低下や有害事象の増加はなく,必要と判断される場合には同時併用を考慮してもよい。

推奨グレードを決めるにあたって

 放射線療法と内分泌療法の併用は多くの場合,安全に行えるが,併用による相乗効果はない。皮膚や肺に関する有害事象の発症するリスクがあるが必要と思われる場合には併用してよいのでグレードC1とした。

解 説

 ホルモン受容体陽性乳癌においては,しばしば術後放射線療法と内分泌療法が併用される場合がある。しかしながら,放射線療法と内分泌療法の併用時期における安全性や有効性についての明確な結論は出ていない。同時併用において内分泌療法との併用で問題となる有害事象は,皮膚と肺障害である。これらについて,抗エストロゲン薬やアロマターゼ阻害薬と放射線療法の併用時期に関するランダム化比較試験は行われていないため,明確なエビデンスはない。

 抗エストロゲン薬(タモキシフェン)について同時併用と順次併用を比較検討した結果(ニューヘブン研究500人20)・フィラデルフィア研究278人21)),観察期間中央値(8~10年)では,全生存率,局所無再発率,遠隔転移無再発率ともに差はなく,同時併用の腫瘍制御における有効性は示されなかった。実験モデルでは,抗エストロゲン薬と放射線療法の同時併用で腫瘍細胞死が減少するという報告があるが,後ろ向き研究において,抗エストロゲン薬と放射線療法の同時併用により,臨床的に局所制御率が低下することはなく,有害事象が増大する可能性がある。全乳房照射を行うに際し,タモキシフェン同時併用放射線療法は,グレード2以上の皮下組織の線維化を増加させる22)。ドイツの研究においては,臨床症状を有する早期の肺臓炎は約5.5%程度であり23),放射線療法中にタモキシフェンを併用すると放射線性肺線維症のリスクが増加する24)

 アロマターゼ阻害薬について同時併用と順次併用を比較検討した日本のデータでは,観察期間中央値5.1年間の経過観察であるが,同時併用158人,順次併用157人において温存乳房内再発,無再発全生存率,遠隔転移率,対側乳癌発生率を検討したところ,いずれも有意差はみられず,有害事象については,少数であるがグレード3の肺炎が併用群に1%みられ,順次併用群に肺炎は認められなかった25)。アロマターゼ阻害薬の同時併用は,細胞毒性を強め,抗腫瘍効果が増加する可能性があることが示唆されている26)。アロマターゼ阻害薬(アナストロゾール)は,同時に併用しても順次に併用しても,急性期の皮膚炎(グレード2:24.6% vs 20.6%,グレード3:8.8% vs 7.1%)や乳房の線維化(両者ともに24%)に関して,急性もくしは晩期の有害事象に差はなかった(n=249)27)。同様に,アロマターゼ阻害薬(レトロゾール)と放射線療法併用におけるコホート研究(観察期間中央値26カ月)においても,同時併用と順次併用(各n=75)では,早期(放射線療法後6週間以内)ならびに晩期(治療後2年)の有害事象に差はなかった28)。一方,ドイツの研究グループの報告では,通常照射で行った場合,アロマターゼ阻害薬のほうが抗エストロゲン薬よりグレード2の皮膚炎が多い傾向にあった29)

 発生頻度は少ないが,BOOP様肺炎を促進させる因子として,50歳以上(オッズ比8.88,95%CI:1.16—67.76,p=0.04),内分泌療法との同時併用(オッズ比3.05,95%CI:1.09—8.54,p=0.03)が報告されている30)

 以上の報告により,有害事象として,皮下組織の線維化ならびに肺障害は,同時併用で出現する傾向があるが,いずれも重篤なものは生じていないので,必要と判断される場合には同時併用療法は考慮してよい。

放射線療法とトラスツズマブの同時併用は勧められるか

CQ10-e 乳癌診療ガイドライン1治療編(334-341ページ)
推奨グレード C1 短期的には重篤な有害事象は報告されておらず,考慮してもよい。

推奨グレードを決めるにあたって

 放射線療法とトラスツズマブの併用は,右側乳房もしくは胸壁照射に関しては問題なく施行できるが,左側に関しては心臓への有害事象の長期的影響が不明である。十分注意して行う必要があり,グレードC1とした。

 解 説

 HER2陽性術後乳癌に対して,化学療法にトラスツズマブを追加することにより,再発を抑制し生存率を向上させることが示されているが,放射線療法の併用時期に関するランダム化比較試験は行われていない。術後の同時併用療法に関する報告によると,胸骨傍リンパ節領域照射を含めた乳房照射とトラスツズマブの併用時に生じた急性期の皮膚障害・食道炎ならびに照射後6カ月時点の皮膚の毛細血管拡張・局所疼痛・皮下組織の線維化・可逆性左(心)室の収縮機能障害は,いずれもグレード1~2であった31)。一方,放射線療法後の左室駆出率の低下は4%であり,左室駆出率の低下によって18.6%にトラスツズマブが中断されたという報告もある32)。フランスからの報告では,同時併用による安全性を解析した多施設共同試験(トラスツズマブ1週毎投与23%,トラスツズマブ3週毎投与77%)において,グレード2以上の皮膚炎51%,食道炎12%,左室駆出率低下10%であった33)。多変量解析により,左室駆出率低下はトラスツズマブ1週毎投与が,皮膚炎の増悪は閉経状態がリスク因子であり,統計学的有意差の境界であるが,放射線療法施行前のトラスツズマブの累積投与量(>1,600 mg)が急性食道炎のリスク因子であることが示唆された。乳房温存手術と乳房切除術がおのおの約50%,左右ほぼ同数の症例において,放射線療法とトラスツズマブの同時併用を行い,心毒性を最長25カ月で検討したところ,照射終了から心毒性出現までの平均期間は5カ月,グレード1が22%,グレード2が2.2%(左胸壁照射後)であった34)。NSABP B—43では,DCISに対してlumpectomyを行い,放射線照射中に2回だけトラスツズマブを投与することで局所再発が抑制できるかどうかをみる第Ⅲ相試験の1,137症例,平均観察期間23.3カ月において,Grade 4~5の有害事象は発生せず,Grade 3に関しては,照射単独群(4%)と併用群(5%)に差はなかった35)

 長期的にみた有害事象についてはまだ明らかではなく,現状では,手術可能乳癌におけるトラスツズマブと放射線療法の同時併用に関する至適治療スケジュールについても明らかではない。

 放射線療法による心毒性を評価するためには長期(10年以上)の経過観察が必要であり,左側の放射線療法時には心臓への照射線量に十分注意することが必要である。

検索式・参考にした二次資料

 「乳癌診療ガイドライン①治療編2013年版」の参考文献に加え,PubMedにて,Breast Neoplasms/radiotherapy,“Mastectomy,Segmental”,conserving,conservation,conservative,conserved,Time Factors,sequential,timing,interval,time,delay,chemotherapy,drug therapy,endocrine therapy,endocrine treatment,anastrozole,letrozole,tamoxifen,Molecular Targeted Therapy,trastuzumab のキーワードを用いて検索した。また,他のガイドラインや二次資料などから重要と思われる文献を採用した。

参考文献

1) Cèfaro GA, Genovesi D, Marchese R, Di Tommaso M, Di Febo F, Ballone E, et al. The effect of delaying adjuvant radiation treatment after conservative surgery for early breast cancer. Breast J. 2007;13(6):575—80.
→PubMed

2) Livi L, Borghesi S, Saieva C, Meattini I, Rampini A, Petrucci A, et al. Radiotherapy timing in 4,820 patients with breast cancer:university of florence experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;73(2):365-9.
→PubMed

3) Olivotto IA, Lesperance ML, Truong PT, Nichol A, Berrang T, Tyldesley S, et al. Intervals longer than 20 weeks from breast-conserving surgery to radiation therapy are associated with inferior outcome for women with early-stage breast cancer who are not receiving chemotherapy. J Clin Oncol. 2009;27(1):16-23.
→PubMed

4) Punglia RS, Saito AM, Neville BA, Earle CC, Weeks JC. Impact of interval from breast conserving surgery to radiotherapy on local recurrence in older women with breast cancer:retrospective cohort analysis. BMJ. 2010;340:c845.
→PubMed

5) Huang J, Barbera L, Brouwers M, Browman G, Mackillop WJ. Does delay in starting treatment affect the outcomes of radiotherapy? A systematic review. J Clin Oncol. 2003;21(3):555-63.
→PubMed

6) Tsoutsou PG, Koukourakis MI, Azria D, Belkacémi Y. Optimal timing for adjuvant radiation therapy in breast cancer:a comprehensive review and perspectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2009;71(2):102-16.
→PubMed

7) Jobsen JJ, van der Palen J, Baum M, Brinkhuis M, Struikmans H. Timing of radiotherapy in breast-conserving therapy:a large prospective cohort study of node-negative breast cancer patients without adjuvant systemic therapy. Br J Cancer. 2013;108(4):820-5.
→PubMed

8) Karlsson P, Cole BF, Colleoni M, Roncadin M, Chua BH, Murray E, et al;International Breast Cancer Study Group. Timing of radiotherapy and outcome in patients receiving adjuvant endocrine therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80(2):398-402.
→PubMed

9) Bellon JR, Come SE, Gelman RS, Henderson IC, Shulman LN, Silver BJ, et al. Sequencing of chemotherapy and radiation therapy in early-stage breast cancer:updated results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol. 2005;23(9):1934-40.
→PubMed

10) Buzdar AU, Kau SW, Smith TL, Ames F, Singletary E, Strom E, et al. The order of administration of chemotherapy and radiation and its effect on the local control of operable breast cancer. Cancer. 1993;71(11):3680-4.
→PubMed

11) Sartor CI, Peterson BL, Woolf S, Fitzgerald TJ, Laurie F, Turrisi AJ, et al. Effect of addition of adjuvant paclitaxel on radiotherapy delivery and locoregional control of node-positive breast cancer:cancer and leukemia group B 9344. J Clin Oncol. 2005;23(1):30-40.
→PubMed

12) Balduzzi A, Leonardi MC, Cardillo A, Orecchia R, Dellapasqua S, Iorfida M, et al. Timing of adjuvant systemic therapy and radiotherapy after breast-conserving surgery and mastectomy. Cancer Treat Rev. 2010;36(6):443-50.
→PubMed

13) Hickey BE, Francis D, Lehman MH. Sequencing of chemotherapy and radiation therapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4):CD005212.
→PubMed

14) Valagussa P, Zambetti M, Biasi S, Moliterni A, Zucali R, Bonadonna G. Cardiac effects following adjuvant chemotherapy and breast irradiation in operable breast cancer. Ann Oncol. 1994;5(3):209-16.
→PubMed

15) Formenti SC, Symmans WF, Volm M, Skinner K, Cohen D, Spicer D, et al. Concurrent paclitaxel and radiation therapy for breast cancer. Semin Radiat Oncol. 1999;9(2 Suppl 1):34-42.
→PubMed

16) Pierce SM, Recht A, Lingos TI, Abner A, Vicini F, Silver B, et al. Long-term radiation complications following conservative surgery(CS)and radiation therapy(RT)in patients with early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;23(5):915-23.
→PubMed

17) Toledano A, Azria D, Garaud P, Fourquet A, Serin D, Bosset JF, et al. Phase Ⅲ trial of concurrent or sequential adjuvant chemoradiotherapy after conservative surgery for early-stage breast cancer:final results of the ARCOSEIN trial. J Clin Oncol. 2007;25(4):405-10.
→PubMed

18) Pinnarò P, Rambone R, Giordano C, Giannarelli D, Strigari L, Arcangeli G. Long-term results of a randomized trial on the sequencing of radiotherapy andchemotherapy in breast cancer. Am J Clin Oncol. 2011;34(3):238-44.
→PubMed

19) Taghian AG, Assaad SI, Niemierko A, Kuter I, Younger J, Schoenthaler R, et al. Risk of pneumonitis in breast cancer patients treated with radiation therapy and combination chemotherapy with paclitaxel. J Natl Cancer Inst. 2001;93(23):1806-11.
→PubMed

20) Ahn PH, Vu HT, Lannin D, Obedian E, DiGiovanna MP, Burtness B, et al. Sequence of radiotherapy with tamoxifen in conservatively managed breast cancer does not affect local relapse rates. J Clin Oncol. 2005;23(1):17-23.
→PubMed

21) Harris EE, Christensen VJ, Hwang WT, Fox K, Solin LJ. Impact of concurrent versus sequential tamoxifen with radiation therapy in early-stage breast cancer patients undergoing breast conservation treatment. J Clin Oncol. 2005;23(1):11-6.
→PubMed

22) Azria D, Gourgou S, Sozzi WJ, Zouhair A, Mirimanoff RO, Kramar A, et al. Concomitant use of tamoxifen with radiotherapy enhances subcutaneous breast fibrosis in hypersensitive patients. Br J Cancer. 2004;91(7):1251-60.
→PubMed

23) Dörr W, Bertmann S, Herrmann T. Radiation induced lung reactions in breast cancer therapy. Modulating factors and consequential effects. Strahlenther Onkol. 2005;181(9):567-73.
→PubMed

24) Bentzen SM, Skoczylas JZ, Overgaard M, Overgaard J. Radiotherapy-related lung fibrosis enhanced by tamoxifen. J Natl Cancer Inst. 1996;88(13):918-22.
→PubMed

25) Ishitobi M, Shiba M, Nakayama T, Motomura K, Koyama H, Nishiyama K, et al. Treatment sequence of aromatase inhibitors and radiotherapy and long-term outcomes of breast cancer patients. Anticancer Res. 2014;34(8):4311-4.
→PubMed

26) Chargari C, Toillon RA, Macdermed D, Castadot P, Magné N. Concurrent hormone and radiation therapy in patients with breast cancer:what is the rationale? Lancet Oncol. 2009;10(1):53-60.
→PubMed

27) Valakh V, Trombetta MG, Werts ED, Labban G, Khalid MK, Kaminsky A, et al. Influence of oncurrent anastrozole on acute and late side effects of whole breast radiotherapy. Am J Clin Oncol. 2011;34(3):245-8.
→PubMed

28) Azria D, Belkacemi Y, Romieu G, Gourgou S, Gutowski M, Zaman K, et al. Concurrent or sequential adjuvant letrozole and radiotherapy after conservative surgery for early-stage breast cancer(CO-HO-RT):a phase 2 randomised trial. Lancet Oncol. 2010;11(3):258-65.
→PubMed

29) Kraus-Tiefenbacher U, Sfintizky A, Welzel G, Simeonova A, Sperk E, Siebenlist K, et al. Factors of influence on acute skin toxicity of breast cancer patients treated with standard three-dimensional conformal radiotherapy(3D-CRT)after breast conserving surgery(BCS). Radiat Oncol. 2012;7:217.
→PubMed

30) Katayama N, Sato S, Katsui K, Takemoto M, Tsuda T, Yoshida A, et al. Analysis of factors associated with radiation-induced bronchiolitis obliterans organizing pneumonia syndrome after breast-conserving therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;73(4):1049-54.
→PubMed

31) Caussa L, Kirova YM, Gault N, Pierga JY, Savignoni A, Campana F, e al. The acute skin and heart toxicity of a concurrent association of trastuzumab and locoregional breast radiotherapy including internal mammary chain:a single-institution study. Eur J Cancer. 2011;47(1):65-73.
→PubMed

32) Shaffer R, Tyldesley S, Rolles M, Chia S, Mohamed I. Acute cardiotoxicity with concurrent trastuzumab and radiotherapy including internal mammary chain nodes:a retrospective single-institution study. Radiother Oncol. 2009;90(1):122-6.
→PubMed

33) Belkacémi Y, Gligorov J, Ozsahin M, Marsiglia H, De Lafontan B, Laharie-Mineur H, et al. Concurrent trastuzumab with adjuvant radiotherapy in HER2-positive breast cancer patients:acute toxicity analyses from the French multicentric study. Ann Oncol. 2008;19(6):1110-6.
→PubMed

34) Cao L, Hu WG, Kirova YM, Yang ZZ, Cai G, Yu XL, et al. Potential impact of cardiac dose-volume on acute cardiac toxicity following concurrent trastuzumab and radiotherapy. Cancer Radiother. 2014;18(2):119-24.
→PubMed

35) Siziopikou KP, Anderson SJ, Cobleigh MA, Julian TB, Arthur DW, Zheng P, et al. Preliminary results of centralized HER2 testing in ductal carcinoma in situ(DCIS):NSABP B-43. Breast Cancer Res Treat. 2013;142(2):415-21.
→PubMed

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