日本乳癌学会のWeb版「乳癌診療ガイドライン」

HER2検査として免疫組織化学的方法は勧められるか (病理診断・HER3検査・ID61950)

CQ10 乳癌診療ガイドライン2 疫学・診断編(259-261ページ)
推奨グレード A HER2検査として免疫組織化学的方法は強く勧められる。

推奨グレードを決めるにあたって

 HER2陽性乳癌とは,HER2蛋白過剰発現ないし遺伝子増幅のある乳癌である。免疫組織化学的方法(IHC法)は,HER2蛋白発現を評価する方法として最も汎用されており,保険収載されている。

背景・目的

 抗HER2療法の適応は,HER2蛋白過剰発現ないし遺伝子増幅のあるHER2陽性乳癌であることから,HER2の厳密な検査が求められるようになった1)。現在,HER2検査で汎用されている方法は,蛋白過剰発現をみるIHC法と遺伝子増幅をみるin situ hybridization(ISH)法である。HER2検査におけるIHC法の位置付けについて検討し,現在の判定法を概説する。

解 説

 HER2蛋白発現の測定にはIHC法,ELISA法,ウエスタンブロット法などが,遺伝子増幅の測定法にはISH法,PCR法などがある。これらのうち,世界的に最も頻用されているのがIHC法とISH法で1),両者は並列の関係に位置付けられ,ともに保険収載され併算定も認められている。近年欧米では,精度・再現性・治療効果予測性および医療経済的観点から,初めからISH法を用いることも提唱されている2)わが国では現在も,簡便かつ安価なIHC法を第一選択とするのが一般的であるため,IHC法を先に行う場合の判定方法を2013年のAmerican Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)ガイドラインに従い簡単に示す。

 判定は浸潤癌成分についてのみ行う。詳細はASCO/CAPガイドライン3),乳がんHER2検査病理部会作成の「HER2検査ガイド 乳癌編第4版」(http://www.jbcs.gr.jp/News/20150120up/HER2_2015.pdf)に譲るが,細胞膜の染色強度と陽性細胞の割合をもとに0,1+,2+,3+の4段階に分け,0/1+をHER2陰性,2+をHER2 equivocal,3+をHER2陽性と判定する(図1)。IHC法3+群(陽性判定)および0/1+群(陰性判定)はISH法の結果とよく一致することが報告されている4)5)。一方,IHC法2+群のうちISH法でHER2遺伝子増幅を認める症例の頻度は17~81%と報告によりさまざまで4)6)IHC法2+でも遺伝子増幅がない症例にはトラスツズマブの効果は低いとされる7)。したがって,IHC法2+の場合は,同一標本をISH法によって検索するか,別標本をIHC法またはISH法で検索し,再判定を行う(病理診断CQ 11参照)。ISH法を先に行う場合も同様で,ISH equivocal例に対しては,同一標本をIHC法によって検索するか,別標本をIHC法またはISH法で検索し再判定を行う。技術的問題が疑われる場合は判定を保留し,適切な再検査を行う。最初のHER2検査で陰陽判定がついていても,明らかに予後の良いタイプの癌〔組織学的異型度が低くER,PRとも陽性の浸潤性乳管癌,浸潤性小葉癌,管状癌,粘液癌,浸潤性篩状癌(invasive cribriform carcinoma),腺様嚢胞癌〕がHER2陽性結果を示すなど,HER2判定と他の組織病理学的所見に齟齬が感じられる場合には,再検査を行うことが推奨される。

 HER2検査は抗HER2療法適応決定に直接関わるため,精度管理が極めて重要である。各施設のIHC法にてHER2陽性とされた症例のうち2割程度が,中央での再検査では,蛋白過剰発現も遺伝子増幅もなかった,との報告がある8)9)。精度の高い検査を行うには,推奨された固定法(病理診断:総論3参照),標本作製法,判定法を遵守する必要がある。わが国では最近,病理検査の精度管理を目的とした特定非営利活動法人日本病理精度保証機構(http://www.jpqas.jp/)が始動したところであり今後の活動が期待される。

 最近,偽陰性例や施設間不一致例を減らすうえで,IHCとISH,両方の検査を加えることの有用性も指摘されている10)。判定基準として通常推奨されるASCO/CAPガイドラインは,研究報告の積み重ねにより変遷するため,ISH法との関係性も含め,IHCによる判定法に今後も注目していく必要がある。

P260_図1

検索式・参考にした二次資料

 2013年版での検索結果に加え,PubMedにて,breast cancer,human epidermal growth factor receptor type 2(HER2),immunohistochemistryのキーワードを用いて検索した。検索期間は2012年9月~2014年9月とした。

参考文献

1) Bast RC Jr, Ravdin P, Hayes DF, Bates S, Fritsche H Jr, Jessup JM, et al;American Society of Clinical Oncology Tumor Markers Expert Panel. 2000 update of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer:clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2001;19(6):1865—78.
→PubMed

2) Blank PR, Schwenkglenks M, Moch H, Szucs TD. Human epidermal growth factor receptor 2 expression in early breast cancer patients:a Swiss cost-effectiveness analysis of different predictive assay strategies. Breast Cancer Res Treat. 2010;124(2):497-507.
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3) Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, Dowsett M, McShane LM, Allison KH, et al;American Society of Clinical Oncology;College of American Pathologists. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer:American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2013;31(31):3997-4013.
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4) Yaziji H, Goldstein LC, Barry TS, Werling R, Hwang H, Ellis GK, et al. HER-2 testing in breast cancer using parallel tissue-based methods. JAMA. 2004;291(16):1972-7.
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5) Tsuda H, Akiyama F, Terasaki H, Hasegawa T, Kurosumi M, Shimadzu M, et al. Detection of HER-2/neu(c-erb B-2)DNA amplification in primary breast carcinoma. Interobserver reproducibility and correlation with immunohistochemical HER-2 overexpression. Cancer. 2001;92(12):2965-74.
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6) Press MF, Sauter G, Bernstein L, Villalobos IE, Mirlacher M, Zhou JY, et al. Diagnostic evaluation of HER-2 as a molecular target:an assessment of accuracy and reproducibility of laboratory testing in large, prospective, randomized clinical trials. Clin Cancer Res. 2005;11(18):6598-607.
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7) Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, Gutheil JC, Harris LN, Fehrenbacher L, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2002;20(3):719-26.
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8) Paik S, Bryant J, Tan-Chiu E, Romond E, Hiller W, Park K, et al. Real-world performance of HER2 testing-National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience. J Natl Cancer Inst. 2002;94(11):852-4.
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9) Roche PC, Suman VJ, Jenkins RB, Davidson NE, Martino S, Kaufman PA, et al. Concordance between local and central laboratory HER2 testing in the breast intergroup trial N9831. J Natl Cancer Inst. 2002;94(11):855-7.
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10) Kaufman PA, Bloom KJ, Burris H, Gralow JR, Mayer M, Pegram M, et al. Assessing the discordance rate between local and central HER2 testing in women with locally determined HER2-negative breast cancer. Cancer. 2014;120(17):2657-64.
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